清華黃來強團隊在《美國科學院院刊》發(fā)文
揭示腫瘤轉移調控和他汀抗癌作用新機制
清華新聞網(wǎng)12月26日電（通訊員 黃實）12月23日，清華大學深圳研究生院生命與健康學部深圳市基因與抗體治療重點實驗室和健康科學與技術國家重點實驗室（籌）黃來強教授團隊在國際頂級學術期刊《美國科學院院刊》（PNAS）在線發(fā)表了題為《甲羥戊酸途徑和Hippo通路交互作用通過YAP蛋白調控RHAMM基因轉錄而控制乳腺癌細胞轉移》（Interplay of mevalonate and Hippo pathways regulates RHAMM transcription via YAP to modulate breast cancer cell motility）的研究論文。
該論文報告了mevalonate (甲羥戊酸) 代謝途徑與Hippo信號通路交互作用，通過共轉錄因子YAP調節(jié)癌基因RHAMM的轉錄來控制乳腺癌細胞的遷移和侵襲，揭示了乳腺癌轉移調控新的信號通路和分子機制，為乳腺癌的治療提供了新靶點；而且，這一過程可被降膽固醇藥辛伐他汀（simvastatin）控制阻斷，揭示了他汀類藥物抗癌作用的新機制。黃來強指導的2010級博士生王中原、2010級碩轉2013級博士生吳彥萍是本文的共同第一作者，黃來強為通訊作者。
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基于本研究新發(fā)現(xiàn)整合的“甲羥戊酸代謝途徑和Hippo信號通路交互作用通過YAP/TEAD蛋白調節(jié)RHAMM基因轉錄而控制乳腺癌轉移”的通路和機制模型圖
乳腺癌是世界范圍內女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，高居女性癌癥殺手的榜首，而侵襲和轉移是惡性腫瘤最本質的特性，也是導致患者死亡的主要原因。深入了解腫瘤侵襲和轉移的相關因素和分子細胞機理，對腫瘤的治療和診斷監(jiān)測具有極為重要的意義，是當今研究的熱點。
透明質酸介導的細胞運動受體（RHAMM）是一個重要的癌基因，其表達水平與惡性腫瘤的生成、浸潤、侵襲和轉移密切關聯(lián)，但是RHAMM的表達調控的機制尚不清楚。通過抑制合成膽固醇的甲羥戊酸代謝途徑來降血脂的他汀類藥物，近年來顯示具有抗癌作用，然而其抑癌作用機制還不明了。Hippo信號通路在生長發(fā)育和腫瘤中具有重要功能，然而對其下游靶標、該信號通路和甲羥戊酸代謝途徑在腫瘤轉移中的作用及機制都知之甚少。
該研究組通過分子與細胞、小鼠動物模型和人乳腺癌組織的實驗研究分析，發(fā)現(xiàn)甲羥戊酸代謝途徑能夠通過合成Geranylgeranyl-PP，來促進Rho GTPase的活性以及細胞肌動蛋白微絲骨架的組裝，從而促進Hippo信號通路的共轉錄因子YAP的活性，使其去磷酸化，從細胞質進入細胞核內，與轉錄因子TEAD形成復合體，與癌基因RHAMM啟動子通過特異序列位點結合，啟動RHAMM的轉錄，使得RHAMM蛋白水平上升，導致細胞內激酶ERK的活化，促進腫瘤細胞遷移和侵襲，即甲羥戊酸代謝途徑與Hippo信號通路相互作用通過YAP/TEAD調控RHAMM表達進而調控腫瘤轉移，這就揭示了乳腺癌轉移新的分子細胞機制。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)用于治療高膽固醇血癥的辛伐他汀可通過靶向YAP介導的RHAMM轉錄來抑制乳腺癌細胞遷移和侵襲，從一個全新的角度解釋了他汀類藥物抗腫瘤的作用機制。
該研究首次揭示了甲羥戊酸代謝途徑與Hippo信號通路相互作用，發(fā)現(xiàn)了調控RHAMM表達，以及癌癥轉移的新機制，鑒定了RHAMM是甲羥戊酸/ Hippo信號通路的一個下游效應因子、YAP/TEAD轉錄和他汀藥物抑制的靶基因，并揭示了他汀類藥物發(fā)揮抗癌效應的一種模式，對腫瘤生物學和治療藥物研究開發(fā)具有重要意義。
黃來強教授實驗室致力于腫瘤等疾病的分子細胞生物學機理和治療藥物及技術研究。本研究得到了國家重點基礎研究發(fā)展計劃（973）、國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、深圳市國家及深圳市級重點實驗室建設與提升計劃和科技計劃的支持。
供稿：深圳研究生院 編輯：范 麗
