●學(xué)生記者 徐亦鳴
李文輝在實(shí)驗(yàn)室
讀文獻(xiàn)、開組會(huì)、討論課題進(jìn)展、指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)、審稿、與同行交流……自2007年從哈佛醫(yī)學(xué)院回國(guó)，北京生命科學(xué)研究所資深研究員、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授李文輝在實(shí)驗(yàn)室的每一天幾乎都如此度過(guò)。十幾年來(lái)，李文輝無(wú)數(shù)次穿過(guò)研究所一樓落地窗旁的走廊，走廊墻上有四幅風(fēng)光攝影，是北生所的春芽夏葉，秋風(fēng)冬雪。當(dāng)銀杏葉又一次將北生所的庭院鋪得滿地金黃，李文輝平靜往復(fù)的實(shí)驗(yàn)室生活出現(xiàn)了一絲波瀾——一封來(lái)自大洋彼岸的電子郵件悄然而至——他獲得了巴魯克?布隆伯格獎(jiǎng)，這是全球乙肝研究和治療領(lǐng)域的最高榮譽(yù)。
“這對(duì)我現(xiàn)在來(lái)說(shuō)是不是有點(diǎn)早？”盡管2012年發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體的研究成果一度轟動(dòng)國(guó)際學(xué)術(shù)界，李文輝在看到郵件的那一刻仍有些不相信。“之前得這個(gè)獎(jiǎng)的都是這一領(lǐng)域受到廣泛認(rèn)可的資深科學(xué)家和前輩。”巴魯克·布隆伯格獎(jiǎng)的往年得主包括托馬斯?斯塔茲爾博士，他開拓了肝臟及器官移植領(lǐng)域并于2012年獲得拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，還有發(fā)現(xiàn)丙肝病毒的2020年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)得主哈維?阿爾特博士等優(yōu)秀科學(xué)家。
但在旁人看來(lái)，李文輝獲此榮譽(yù)當(dāng)之無(wú)愧。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷時(shí)五年發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體的研究成果，對(duì)于病毒性肝炎的基礎(chǔ)與臨床研究具有里程碑意義。
李文輝在辦公室
毅然回國(guó)，從零開始挑戰(zhàn)乙肝病毒
隨著人類的進(jìn)化，有跡可循的乙肝病毒已經(jīng)存在幾千年。全球人口有20億人曾感染乙肝，目前全世界仍有超過(guò)2.4億人口的乙肝病毒慢性感染者。我國(guó)是世界上感染乙肝病毒人數(shù)最多的國(guó)家，約有近1億乙型肝炎病毒慢性感染者，每年約30萬(wàn)人死于慢性乙肝相關(guān)疾病。由于現(xiàn)有藥物不能根治乙肝，病人必須終身服藥。
“我小時(shí)候就住在鄉(xiāng)衛(wèi)生院后院。”李文輝從小目睹病痛對(duì)患者的折磨，也深知醫(yī)療水平的局限在自然和生命面前的無(wú)力，“解決這一問(wèn)題的出路在于推進(jìn)基礎(chǔ)研究和發(fā)展醫(yī)學(xué)科學(xué)。”1993年，李文輝在蘭州醫(yī)學(xué)院求學(xué)期間，前往醫(yī)院傳染病科實(shí)習(xí)，醫(yī)療一線接觸的傳染病人大多數(shù)都是乙肝患者，跟隨老師查房時(shí)病人的痛苦與無(wú)奈都讓李文輝印象深刻。
“乙肝是病毒學(xué)中的重要難題，也是對(duì)中國(guó)來(lái)說(shuō)亟待解決的重要問(wèn)題。”李文輝說(shuō)，“如果要研究乙型肝炎的相關(guān)問(wèn)題，中國(guó)是合適的地方，也是最需要我的地方。”2007年，李文輝離開哈佛醫(yī)學(xué)院回國(guó)，加入北京生命科學(xué)研究所。
乙肝病毒要想感染人類，必須先與細(xì)胞膜上的一個(gè)蛋白質(zhì)分子結(jié)合，然后才能進(jìn)入宿主細(xì)胞，這個(gè)分子就是HBV受體，相當(dāng)于乙肝病毒進(jìn)入細(xì)胞的大門。只有找到這個(gè)HBV受體，才能深入了解乙肝的感染機(jī)制，進(jìn)而才可能研發(fā)出有效的治療藥物。自上世紀(jì)70年代美國(guó)科學(xué)家巴魯克·布隆伯格發(fā)現(xiàn)乙肝病毒以來(lái)，40多年過(guò)去，尋找乙肝病毒受體的科學(xué)家都無(wú)功而返。
2008年李文輝團(tuán)隊(duì)開始研究乙肝，幾乎是從零開始。“我們是一張白紙，但我們的目標(biāo)挺高。”“要全力以赴做好這件事，就要搞清楚研究的歷史，梳理之前的經(jīng)驗(yàn)。”他們查找到國(guó)內(nèi)外已發(fā)表過(guò)的相關(guān)論文，從里面辨別真?zhèn)巍⒎治龇椒ā⒖偨Y(jié)教訓(xùn)，尋找可能提供啟示的蛛絲馬跡……這樣打基礎(chǔ)的工作用了整整兩年，團(tuán)隊(duì)從幾乎空白的起點(diǎn)走出，在不停積累經(jīng)驗(yàn)中前進(jìn)。
“雖然困難重重，我對(duì)我們的研究還是有信心的。科學(xué)發(fā)現(xiàn)很難預(yù)測(cè)，但通過(guò)認(rèn)真努力，自然的奧秘是可以揭開的。”李文輝說(shuō)。
不同于其它病毒，乙肝病毒只能感染人類、黑猩猩和樹鼩。根據(jù)分析，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在現(xiàn)有條件下，這種外形酷似松鼠的類靈長(zhǎng)類小動(dòng)物——樹鼩是唯一的突破口。于是，研究團(tuán)隊(duì)購(gòu)買來(lái)兩只樹鼩，從其體內(nèi)取出肝臟細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，建立研究乙肝病毒的體外感染模型，期望以此邁出發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體的第一步。
五年蟄伏，要做“真正重要的事情”
李文輝未曾料到，邁出這一步后，團(tuán)隊(duì)在未知的黑暗中摸索了五年之久。
乙肝病毒直徑只有40納米，在幾萬(wàn)倍的電子顯微鏡下，負(fù)責(zé)乙肝感染的病毒蛋白鑲嵌在病毒包膜上，有一端前后4次跨過(guò)宿主細(xì)胞細(xì)胞膜。這一現(xiàn)象在病毒的感染模式中非常特殊，很難用已有的實(shí)驗(yàn)體系進(jìn)行研究。
“解決全新的問(wèn)題，需要新的技術(shù)與想法，組合不同的手段和方法進(jìn)行多方嘗試。”團(tuán)隊(duì)的科研人員從樹鼩的遺傳物質(zhì)入手，建立了樹鼩肝細(xì)胞的基因表達(dá)圖譜，試圖從源頭摸清宿主細(xì)胞中可能出現(xiàn)的浩如煙海的蛋白質(zhì)范圍。之后再通過(guò)各種手段分析篩選，從中萬(wàn)頃汪洋中尋找“弱水一瓢”——那一種與乙肝病毒結(jié)合、導(dǎo)致宿主患病的受體蛋白。
李文輝團(tuán)隊(duì)從兩個(gè)思路分頭入手，一路拋出“誘餌”，等目標(biāo)“愿者上鉤”，一路以最慢但也最穩(wěn)妥的方式，進(jìn)行一場(chǎng)排除法的“普查”。幾個(gè)月過(guò)去，兩條路徑之下的研究工作都沒有任何進(jìn)展。
“是不是這個(gè)受體根本就不存在？”學(xué)生們陷入深深的困擾。時(shí)間過(guò)去了整整四年，團(tuán)隊(duì)還沒有發(fā)表一篇論文，但李文輝鼓勵(lì)同學(xué)們重新審視已有的思路與方法，“也許我們與它擦肩而過(guò)，而我們的方法沒能發(fā)現(xiàn)目標(biāo)。”
沒有任何進(jìn)展和成果，發(fā)不出文章，但李文輝并不為此焦慮，“做科研不能以發(fā)文章為導(dǎo)向，一定要遵循solid這一原則，做真正重要的事情。”“我可以做相對(duì)容易、好發(fā)論文的課題，但我想做乙肝病毒受體，因?yàn)樗沁@個(gè)研究領(lǐng)域最難也是最亟須解決的關(guān)鍵問(wèn)題。”李文輝在項(xiàng)目開始之初，便告訴北生所所長(zhǎng)王曉東，“即使最終我們可能做不出來(lái)。”
團(tuán)隊(duì)重整旗鼓，繼續(xù)對(duì)“誘餌”本身和作用機(jī)制進(jìn)行調(diào)整和改進(jìn)。直到2012年1月的一個(gè)午夜，研究人員終于發(fā)現(xiàn)了可能是目標(biāo)蛋白質(zhì)的物質(zhì)分子，鈉離子牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（又稱“肝臟膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”，英文簡(jiǎn)寫NTCP），很可能就是他們尋找了多年的乙肝病毒受體！
年關(guān)已近，李文輝和團(tuán)隊(duì)中的幾名同學(xué)放棄回家過(guò)年，加班加點(diǎn)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。1月27日農(nóng)歷大年初六凌晨，功能獲得驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)邁出成功的一步。是年三月中旬，通過(guò)改進(jìn)實(shí)驗(yàn)方案，團(tuán)隊(duì)成功確定了NTCP是乙肝病毒受體的關(guān)鍵證據(jù)。又歷時(shí)幾周，人類肝細(xì)胞上受體的功能喪失實(shí)驗(yàn)完成。此后，團(tuán)隊(duì)又夜以繼日做了大量的實(shí)驗(yàn)，補(bǔ)充了許多新的數(shù)據(jù)，讓結(jié)果更加可靠。
2012年11月13日，文章在《eLife》期刊在線發(fā)表——這是李文輝實(shí)驗(yàn)室成立5年多來(lái)發(fā)表的第一篇乙肝論文。
自第一篇乙肝論文后，李文輝實(shí)驗(yàn)室穩(wěn)扎穩(wěn)打，以可靠的成果質(zhì)量獲得了同行的認(rèn)可，“Anything from Li’s lab must be good.”李文輝說(shuō)，國(guó)際同行曾如此評(píng)價(jià)他們的研究。
獲獎(jiǎng)之后，“只是打開了一扇門”
發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體的經(jīng)歷，對(duì)年輕的科研工作者來(lái)說(shuō)是極好的一課。李文輝身體力行了自己常說(shuō)的“做最難、最重要、最有意思的科學(xué)”，也親歷了等待與摸索，驗(yàn)證了“時(shí)間會(huì)告訴你一切”的顛撲不破。也正是這樣，幾年后突然而至的榮譽(yù)，紛至沓來(lái)的采寫、拍攝與訪問(wèn)請(qǐng)求，在李文輝的生活里也僅僅是如一陣拂過(guò)巨木的微風(fēng)。
“我還不太清楚我得了這個(gè)獎(jiǎng)之后同學(xué)們什么反應(yīng)，沒顧得上跟他們專門說(shuō)。”但歡迎來(lái)訪者探問(wèn)實(shí)驗(yàn)室的同時(shí)，李文輝第一反應(yīng)是關(guān)懷忙碌穿行的學(xué)生們，“要打擾他們做實(shí)驗(yàn)了。”學(xué)生圍過(guò)來(lái)看李文輝示范實(shí)驗(yàn)操作，他一邊仔細(xì)講述取液規(guī)范和操作流程，一邊和圍看拍攝的來(lái)訪者分享，“其實(shí)他們已經(jīng)做得比我好了”，他的眼角帶著笑紋。
李文輝和學(xué)生們?cè)谝黄?/p>
李文輝的辦公室就在同學(xué)們工位大廳的最里頭，只隔了一扇小木門。門里是堆放的文件、書籍和兩個(gè)深紅色大抽屜木柜，發(fā)現(xiàn)了SARS病毒受體與乙肝病毒受體的科學(xué)家每天坐在一張不起眼的木桌前辦公。門外一個(gè)挨一個(gè)的工位格子上堆滿了專業(yè)書籍，一塊塊電腦屏幕上亮著滾動(dòng)的文獻(xiàn)頁(yè)面，墻壁上張貼的裝飾畫是免疫系統(tǒng)中的B細(xì)胞代謝過(guò)程。大廳房間門口，整齊的膠條貼著卡通字的對(duì)聯(lián)，“做實(shí)驗(yàn)找對(duì)象萬(wàn)事勝意，投文章申課題一氣呵成”。
“雖然還沒專門和同學(xué)們分享這個(gè)消息，但我相信大家對(duì)此都是有共識(shí)的。”李文輝實(shí)驗(yàn)室的許多同學(xué)晚上都還泡在實(shí)驗(yàn)室，為了不耽誤實(shí)驗(yàn)進(jìn)展常常夜里搶著“秒殺”設(shè)備使用機(jī)時(shí)。做實(shí)驗(yàn)的過(guò)程漫長(zhǎng)甚至枯燥，李文輝耐心培養(yǎng)呵護(hù)著學(xué)生們的熱忱，常常跟學(xué)生們提起自己曾經(jīng)的經(jīng)歷，凌晨在月光下走回住處時(shí)心里想的全都是實(shí)驗(yàn)何時(shí)能有進(jìn)展，某天半夜一點(diǎn)終于得到實(shí)驗(yàn)結(jié)果心頭盡是無(wú)言的興奮，“做出來(lái)了！”……“做實(shí)驗(yàn)是最有意思的，相當(dāng)于在和自然界對(duì)話。親手做出來(lái)和聽別人講是完全不同的感覺，成為世界上第一個(gè)發(fā)現(xiàn)自然秘密的人，非常有成就感。”李文輝說(shuō)，學(xué)生們對(duì)待手頭的工作都踏實(shí)認(rèn)真，愿意把耐心與付出交給時(shí)間，“去做最難、最重要、最有意思的科學(xué)。”
學(xué)生們來(lái)自清華、北大、協(xié)和等不同的院校，有多樣的學(xué)科背景和扎實(shí)的知識(shí)基礎(chǔ)。北生所本身也分布有不同的基礎(chǔ)學(xué)科的實(shí)驗(yàn)室，互相獨(dú)立又交流密切。實(shí)驗(yàn)室之間進(jìn)行跨學(xué)科的交流，但又有共同的話題語(yǔ)言。李文輝說(shuō)，“我們這里時(shí)常激蕩起新想法，就像有活力的熱帶雨林，而不是單調(diào)的白樺林。”
2018年清華大學(xué)與北生所共建生物醫(yī)學(xué)交叉研究院，“從人才、設(shè)備、圖書軟件等方面都給我們的研究工作帶來(lái)了很大助益。”李文輝說(shuō)，清華大學(xué)的歷史積淀、良好傳統(tǒng)與北生所的活力相得益彰。
“發(fā)現(xiàn)受體只是打開了一扇大門，并不意味著研究工作可以就此結(jié)束。”發(fā)現(xiàn)受體“將不可能的變成了有希望的”，李文輝說(shuō)，但“門打開以后，新的問(wèn)題更多。”乙肝病毒受體被發(fā)現(xiàn)之后，科學(xué)家面前還有進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究與藥物研發(fā)工作有待推進(jìn)。
“保持好奇心，保持對(duì)自然界的敬畏，堅(jiān)持追求。”李文輝寄語(yǔ)年輕的科研工作者們，也勉勵(lì)自己的團(tuán)隊(duì)，“繼續(xù)前進(jìn)，去挑戰(zhàn)新的未知前沿，我們責(zé)無(wú)旁貸。我們的目標(biāo)是全力以赴繼續(xù)往下做，直到最終解決實(shí)際問(wèn)題。”
部分內(nèi)容綜合自《人民日?qǐng)?bào)》《科技日?qǐng)?bào)》相關(guān)報(bào)道
（清華新聞網(wǎng)12月1日電）
編輯：高原 李晨暉
審核：呂婷
