鼻塞、流膿涕、味覺喪失、白天頭昏乏力、夜晚頭痛難眠……許多慢性鼻竇炎、鼻息肉患者都有過這樣的體會，甚至戲稱這是“不致死但折磨人”的病。
據(jù)2025年最新統(tǒng)計，我國慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者超2000萬，手術(shù)后鼻息肉復(fù)發(fā)率高達60%。嚴(yán)重影響生活質(zhì)量、反復(fù)發(fā)作的特性，除了使患者苦不堪言外，由于病因復(fù)雜，這類慢性炎癥的根治成為全球醫(yī)學(xué)領(lǐng)域待解的“魔咒”。
近日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院祁海教授團隊攜手首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科張羅教授團隊、清華大學(xué)生命學(xué)院王建斌副教授團隊，歷時8年，通過揭示一種全新的免疫機制，解開了慢性鼻竇炎等II型炎癥反復(fù)發(fā)作“魔咒”背后的謎團。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于《自然》。
跨學(xué)科聯(lián)手“追兇”
“在歐洲的杜布羅夫尼克市，20余名歐洲科學(xué)家聚在一起達成共識：鼻息肉難治的核心在于嗜酸性粒細胞炎癥機制不明……”
1995年，剛踏入鼻息肉領(lǐng)域研究的張羅，在北京協(xié)和圖書館找到了全北京唯一一份由歐洲學(xué)者撰寫的關(guān)于鼻息肉治療的會議報告。報告中提及鼻息肉機制不明的內(nèi)容，引起了張羅濃厚的興趣，也成為了他博士階段的研究方向。
慢性鼻竇炎、鼻息肉本質(zhì)上是一種以細胞免疫為主的慢性炎癥反應(yīng),屬于II型炎癥。直到2000年博士畢業(yè)，張羅卻坦言：“答辯通過了，但問題根本沒解決，就像搭了個空架子。”彼時臨床研究受限于技術(shù)手段，科學(xué)家們還無法深入解析炎癥機制。
在此后多年的研究中，張羅深刻認(rèn)識到，僅依靠臨床醫(yī)學(xué)的知識和方法，很難完全揭示疾病機制。他告訴《中國科學(xué)報》：“要突破研究瓶頸，必須依靠多學(xué)科的共同合作，這也是推動科學(xué)進步的關(guān)鍵所在。”
自2016年起，在張羅、祁海、王建斌所帶領(lǐng)的來自北京同仁醫(yī)院和清華大學(xué)的三支專家團隊中，圍繞“慢性鼻竇炎、鼻息肉等II型炎癥為何會遷延復(fù)發(fā)”這一科學(xué)問題，一場有關(guān)臨床醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)以及化學(xué)與分子病理學(xué)的聯(lián)合攻關(guān)逐步展開。
研究團隊首先將重點放在樣本獲取上，希望通過分析患者前后兩次手術(shù)的組織樣本，挖掘隱藏其中的關(guān)鍵答案。祁海認(rèn)為，這是對臨床與基礎(chǔ)研究的有機整合，也是一次挑戰(zhàn)。
“外科醫(yī)生的主要任務(wù)是為患者解除病痛，而不是為了后續(xù)研究。因此，不同醫(yī)生切下來的鼻息肉組織質(zhì)量差異很大——大部分勉強可用或完全無法用于實驗，只有少數(shù)醫(yī)生切下來的組織非常適合研究。”祁海告訴記者。
據(jù)介紹，為了保證樣本新鮮度和質(zhì)量，研究人員常常需要多次往返于醫(yī)院與實驗室，以使樣本能夠在最短時間內(nèi)被處理和分析。
通過200多高質(zhì)量臨床樣本，研究團隊結(jié)合單細胞測序與質(zhì)譜分析技術(shù)等手段，首次在復(fù)發(fā)患者的鼻息肉組織中鎖定了一群攜帶顆粒酶K的CD8+ T細胞亞群，鼻竇炎復(fù)發(fā)“魔咒”的真相逐漸浮出水面。
揭開特殊T細胞的奧秘
人體內(nèi)的T淋巴細胞按功能分為CD4+T細胞（輔助T細胞）和CD8+T細胞（細胞毒性T細胞）。傳統(tǒng)理論認(rèn)為， CD4+T細胞會釋放炎癥因子直接介導(dǎo)II型炎癥；而CD8+T細胞在受到抗原刺激后，會分泌一種名為顆粒酶B的細胞毒性顆粒，注入并殺死靶細胞。
“在鼻息肉組織中，我們卻發(fā)現(xiàn)了特殊的CD8+T細胞——它們不分泌顆粒酶B，卻分泌顆粒酶K，并且在每次復(fù)發(fā)時都會出現(xiàn)在息肉組織。”祁海告訴《中國科學(xué)報》。
這一發(fā)現(xiàn)打破了學(xué)界對CD8+ T細胞功能的認(rèn)知。據(jù)他介紹，當(dāng)空氣中的細菌或過敏原進入患者鼻腔后，如果被這類CD8+ T細胞識別到，細胞便會分泌非殺傷性的顆粒酶K，促進局部炎癥的發(fā)展，最終導(dǎo)致鼻息肉的形成。
更值得注意的是，這類CD8+ T細胞具有“記憶性”。它們可以通過血液循環(huán)遷移到身體的其他部位。即使鼻息肉被切除，當(dāng)再次刺激后，又會回到“老地方”鼻粘膜組織。
找到了“肇事者”，那么它引發(fā)炎癥的具體機制到底是什么呢？
研究團隊通過液相色譜-質(zhì)譜篩選手段，對鼻息肉組織中顆粒酶K的底物進行了鑒定。“結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顆粒酶K能夠直接激活補體系統(tǒng)。”論文共同通訊作者、清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副研究員劉欣說。
人體對疾病的免疫反應(yīng)精密而復(fù)雜。當(dāng)抗體識別到細菌等“敵人”入侵時，會激活另一種血清蛋白質(zhì)——補體的分泌。補體一旦激活，會在細菌的表面形成一種打孔復(fù)合物，進而穿透“敵人”的細胞膜并殺死它，并通過聚集白細胞來促進炎癥反應(yīng)。
“一直以來，學(xué)界公認(rèn)抗體是激活補體的唯一方式，而我們的發(fā)現(xiàn)是前所未聞的。”據(jù)劉欣介紹，研究證實顆粒酶K可以將補體C2和C4進行切割，然后組裝成補體C3；同時，顆粒酶K還能將補體C3切割成C3a和C3b，進而產(chǎn)生下一步聯(lián)級促炎過程。
CD8+ T細胞分泌顆粒酶K來直接激活補體這一全新發(fā)現(xiàn)，為獲得性免疫機制與補體激活建立了第二條鏈接。她指出：“在有些情況下，抗體無法進入一些器官組織以激活補體時，就可以讓顆粒酶K‘派上用場’。”
“精銳武器”面世指日可待
基于這些重要發(fā)現(xiàn)，研究團隊進一步探索了通過抑制顆粒蛋白酶K來治療疾病的可能。
動物實驗結(jié)果顯示，哮喘小鼠的肺部有很多表達顆粒酶K的CD8 T細胞，而當(dāng)清除或抑制CD8+T淋巴細胞中的顆粒蛋白酶K后，可以顯著減輕炎癥，達到良好的治療效果。張羅表示，顆粒酶K將是慢性鼻竇炎、鼻息肉及相關(guān)過敏性疾病的全新藥物靶點。
目前市面上針對慢性鼻竇炎和鼻息肉的主要治療方法包括鼻噴或口服激素類藥物以及鼻內(nèi)鏡手術(shù)。激素類藥物可以無差別減輕炎癥，但長期使用會給健康造成危害。
“顆粒酶K位于炎癥反應(yīng)的早期上游階段，因此通過小分子藥物實現(xiàn)顆粒酶K精準(zhǔn)抑制能以更低的代價實現(xiàn)更高的治療效率。”對此，張羅形象地將抑制顆粒酶K的小分子藥物比作“精銳武器”，區(qū)別于有大規(guī)模殺傷力的“武器”，它更能對疾病進行精準(zhǔn)的“打擊”。
據(jù)了解，通過技術(shù)轉(zhuǎn)移，團隊針對該靶點的潛在藥物前體已在有序開展研發(fā)工作。預(yù)計明年可以啟動第一期臨床試驗，初步評估藥物的安全性和有效性。
相關(guān)論文信息： https://doi.org/10.1038/s41586-024-08395-9
編輯：李華山
