鼻塞,、流膿涕,、味覺喪失、白天頭昏乏力,、夜晚頭痛難眠……許多慢性鼻竇炎,、鼻息肉患者都有過這樣的體會，甚至戲稱這是“不致死但折磨人”的病,。
據(jù)相關研究院2025年最新統(tǒng)計,，我國慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者超2000萬，手術后鼻息肉復發(fā)率高達60%,。由于病因復雜,，這類慢性炎癥的根治成為全球醫(yī)學領域待解的“魔咒”。
清華大學醫(yī)學院教授祁海團隊攜手首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院教授張羅團隊,、清華大學生命科學學院副教授王建斌團隊,，歷時8年，通過揭示一種全新的免疫機制,，解開了慢性鼻竇炎等Ⅱ型炎癥反復發(fā)作背后的謎團,。近日，相關研究成果在線發(fā)表于《自然》,。
跨學科聯(lián)手“追兇”
“在歐洲的杜布羅夫尼克市,，20余名歐洲科學家聚在一起達成共識：鼻息肉難治的核心在于嗜酸性粒細胞炎癥機制不明……”
1995年，剛踏入鼻息肉研究領域的張羅,，在圖書館找到了全北京唯一一份由歐洲學者撰寫的關于鼻息肉治療的會議報告,。報告中提及的鼻息肉機制不明的內容，引發(fā)了張羅濃厚的興趣,，成為他博士生階段的研究方向,。
慢性鼻竇炎、鼻息肉本質上是一種以細胞免疫為主的慢性炎癥反應,，屬于Ⅱ型炎癥,。2000年，張羅博士畢業(yè),，但他坦言：“答辯通過了,，但問題根本沒解決，就像搭了個空架子,?！北藭r,，臨床研究受限于技術手段，科學家還無法深入解析炎癥機制,。
在此后多年的研究中,，張羅深刻認識到，僅依靠臨床醫(yī)學的知識和方法,，很難完全揭示疾病機制,。他告訴《中國科學報》：“要突破研究瓶頸，必須依靠多學科共同合作,，這是推動科學進步的關鍵所在,。”
自2016年起,，圍繞“慢性鼻竇炎,、鼻息肉等Ⅱ型炎癥為何會遷延復發(fā)”這一科學問題，一場有關臨床醫(yī)學,、基礎醫(yī)學以及化學與分子病理學的聯(lián)合攻關逐步展開,。
研究團隊首先將重點放在樣本獲取上，希望通過分析患者前后兩次手術的組織樣本,，挖掘隱藏于其中的關鍵答案,。祁海認為，這是對臨床與基礎研究的有機整合,，也是一次挑戰(zhàn),。
“外科醫(yī)生的主要任務是為患者解除病痛，而不是為了后續(xù)研究,。因此,，不同醫(yī)生切下來的鼻息肉組織質量差異很大——大部分勉強可用或完全無法用于實驗，只有少數(shù)切下來的組織適合研究,?！逼詈８嬖V記者。
據(jù)介紹,，為保證樣本新鮮度和質量,，研究人員常常需要多次往返于醫(yī)院與實驗室之間，以使樣本能夠在最短時間內被處理分析,。
通過分析200多個高質量臨床樣本,，研究團隊結合單細胞測序與質譜分析技術等手段，首次在復發(fā)患者的鼻息肉組織中鎖定了一群攜帶顆粒酶K的CD8+T細胞亞群,。鼻竇炎復發(fā)“魔咒”的成因逐漸浮出水面。
揭開特殊T細胞的奧秘
人體內的T淋巴細胞按功能可分為CD4+T細胞（輔助T細胞）和CD8+T細胞（細胞毒性T細胞）,。傳統(tǒng)理論認為,，CD4+T細胞會釋放炎癥因子直接介導Ⅱ型炎癥,；而CD8+T細胞在受到抗原刺激后，會分泌一種名為顆粒酶B的細胞毒性顆粒,，注入并殺死靶細胞,。
“在鼻息肉組織中，我們發(fā)現(xiàn)了特殊的CD8+T細胞——它們不分泌顆粒酶B,，卻分泌顆粒酶K,，并且每次復發(fā)時都會出現(xiàn)在息肉組織中?！逼詈８嬖V《中國科學報》,。
這一發(fā)現(xiàn)打破了學界對CD8+T細胞功能的認知。祁海介紹,，當空氣中的細菌或過敏原進入患者鼻腔后,，如果被這類CD8+T細胞識別到，細胞便會分泌非殺傷性的顆粒酶K,，促進局部炎癥發(fā)展,，最終導致鼻息肉形成。
更值得注意的是,，這類CD8+T細胞具有“記憶性”,。它們可以通過血液循環(huán)遷移到身體的其他部位，即使鼻息肉被切除,，當被再次刺激后,，它們又會回到“老地方”——鼻黏膜組織。
“肇事者”找到了,，那么它引發(fā)炎癥的具體機制是什么,？
研究團隊通過液相色譜-質譜篩選手段，對鼻息肉組織中顆粒酶K的底物進行了鑒定,?！敖Y果發(fā)現(xiàn)，顆粒酶K能夠直接激活補體系統(tǒng),?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡摺⑶迦A大學基礎醫(yī)學院副研究員劉欣說,。
人體對疾病的免疫反應精密而復雜,。當抗體識別到細菌等“敵人”入侵時，會激活另一種血清蛋白質——補體的分泌,。補體一旦被激活,，會在細菌表面形成一種打孔復合物，進而穿透“敵人”的細胞膜并殺死它，并通過聚集白細胞促進炎癥反應,。
“一直以來,，學界公認抗體是激活補體的唯一方式，而我們的發(fā)現(xiàn)是前所未聞的,?！眲⑿澜榻B，研究證實顆粒酶K可以將補體C2和C4進行切割,，然后組裝成補體C3,；顆粒酶K還能將補體C3切割成C3a和C3b，進而產生下一步聯(lián)級促炎過程,。
CD8+T細胞分泌顆粒酶K直接激活補體這一全新發(fā)現(xiàn),，為獲得性免疫機制與補體激活建立了第二條鏈接?！坝行┣闆r下,，抗體無法進入一些器官組織以激活補體時，顆粒酶K就可以派上用場,?！眲⑿勒f。
“精銳武器”面世指日可待
基于這些重要發(fā)現(xiàn),，研究團隊進一步探索了通過抑制顆粒酶K來治療疾病的可能,。
動物實驗結果顯示，哮喘小鼠的肺部有很多表達顆粒酶K的CD8+T細胞,，而當清除或抑制CD8+T細胞中的顆粒酶K后,，可以顯著減輕炎癥，達到良好的治療效果,。
張羅表示,，顆粒酶K將是慢性鼻竇炎、鼻息肉及相關過敏性疾病的全新藥物靶點,。
目前,，市面上針對慢性鼻竇炎和鼻息肉的主要治療方法包括鼻噴或口服激素類藥物以及鼻內鏡手術。激素類藥物可以無差別減輕炎癥,，但長期使用會危害健康,。
“顆粒酶K位于炎癥反應的早期上游階段，因此,，通過小分子藥物實現(xiàn)顆粒酶K的精準抑制能以更小的代價實現(xiàn)更高的治療效率,。”對此,，張羅形象地將抑制顆粒酶K的小分子藥物比作“精銳武器”,，以區(qū)別于有大規(guī)模殺傷力的“武器”,，因為它可以更精準地“瞄準”疾病。
據(jù)了解,，通過技術轉移,，針對該靶點的潛在藥物前體研發(fā)工作正在有序開展，預計明年可以啟動第一期臨床試驗,，以初步評估藥物的安全性和有效性。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08395-9
編輯：李華山
