鼻塞、流膿涕、味覺(jué)喪失、白天頭昏乏力、夜晚頭痛難眠……許多慢性鼻竇炎、鼻息肉患者都有過(guò)這樣的體會(huì)，甚至戲稱這是“不致死但折磨人”的病。
據(jù)相關(guān)研究院2025年最新統(tǒng)計(jì)，我國(guó)慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者超2000萬(wàn)，手術(shù)后鼻息肉復(fù)發(fā)率高達(dá)60%。由于病因復(fù)雜，這類(lèi)慢性炎癥的根治成為全球醫(yī)學(xué)領(lǐng)域待解的“魔咒”。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授祁海團(tuán)隊(duì)攜手首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院教授張羅團(tuán)隊(duì)、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授王建斌團(tuán)隊(duì)，歷時(shí)8年，通過(guò)揭示一種全新的免疫機(jī)制，解開(kāi)了慢性鼻竇炎等Ⅱ型炎癥反復(fù)發(fā)作背后的謎團(tuán)。近日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表于《自然》。
跨學(xué)科聯(lián)手“追兇”
“在歐洲的杜布羅夫尼克市，20余名歐洲科學(xué)家聚在一起達(dá)成共識(shí)：鼻息肉難治的核心在于嗜酸性粒細(xì)胞炎癥機(jī)制不明……”
1995年，剛踏入鼻息肉研究領(lǐng)域的張羅，在圖書(shū)館找到了全北京唯一一份由歐洲學(xué)者撰寫(xiě)的關(guān)于鼻息肉治療的會(huì)議報(bào)告。報(bào)告中提及的鼻息肉機(jī)制不明的內(nèi)容，引發(fā)了張羅濃厚的興趣，成為他博士生階段的研究方向。
慢性鼻竇炎、鼻息肉本質(zhì)上是一種以細(xì)胞免疫為主的慢性炎癥反應(yīng)，屬于Ⅱ型炎癥。2000年，張羅博士畢業(yè)，但他坦言：“答辯通過(guò)了，但問(wèn)題根本沒(méi)解決，就像搭了個(gè)空架子。”彼時(shí)，臨床研究受限于技術(shù)手段，科學(xué)家還無(wú)法深入解析炎癥機(jī)制。
在此后多年的研究中，張羅深刻認(rèn)識(shí)到，僅依靠臨床醫(yī)學(xué)的知識(shí)和方法，很難完全揭示疾病機(jī)制。他告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：“要突破研究瓶頸，必須依靠多學(xué)科共同合作，這是推動(dòng)科學(xué)進(jìn)步的關(guān)鍵所在。”
自2016年起，圍繞“慢性鼻竇炎、鼻息肉等Ⅱ型炎癥為何會(huì)遷延復(fù)發(fā)”這一科學(xué)問(wèn)題，一場(chǎng)有關(guān)臨床醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)以及化學(xué)與分子病理學(xué)的聯(lián)合攻關(guān)逐步展開(kāi)。
研究團(tuán)隊(duì)首先將重點(diǎn)放在樣本獲取上，希望通過(guò)分析患者前后兩次手術(shù)的組織樣本，挖掘隱藏于其中的關(guān)鍵答案。祁海認(rèn)為，這是對(duì)臨床與基礎(chǔ)研究的有機(jī)整合，也是一次挑戰(zhàn)。
“外科醫(yī)生的主要任務(wù)是為患者解除病痛，而不是為了后續(xù)研究。因此，不同醫(yī)生切下來(lái)的鼻息肉組織質(zhì)量差異很大——大部分勉強(qiáng)可用或完全無(wú)法用于實(shí)驗(yàn)，只有少數(shù)切下來(lái)的組織適合研究。”祁海告訴記者。
據(jù)介紹，為保證樣本新鮮度和質(zhì)量，研究人員常常需要多次往返于醫(yī)院與實(shí)驗(yàn)室之間，以使樣本能夠在最短時(shí)間內(nèi)被處理分析。
通過(guò)分析200多個(gè)高質(zhì)量臨床樣本，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序與質(zhì)譜分析技術(shù)等手段，首次在復(fù)發(fā)患者的鼻息肉組織中鎖定了一群攜帶顆粒酶K的CD8+T細(xì)胞亞群。鼻竇炎復(fù)發(fā)“魔咒”的成因逐漸浮出水面。
揭開(kāi)特殊T細(xì)胞的奧秘
人體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞按功能可分為CD4+T細(xì)胞（輔助T細(xì)胞）和CD8+T細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）。傳統(tǒng)理論認(rèn)為，CD4+T細(xì)胞會(huì)釋放炎癥因子直接介導(dǎo)Ⅱ型炎癥；而CD8+T細(xì)胞在受到抗原刺激后，會(huì)分泌一種名為顆粒酶B的細(xì)胞毒性顆粒，注入并殺死靶細(xì)胞。
“在鼻息肉組織中，我們發(fā)現(xiàn)了特殊的CD8+T細(xì)胞——它們不分泌顆粒酶B，卻分泌顆粒酶K，并且每次復(fù)發(fā)時(shí)都會(huì)出現(xiàn)在息肉組織中。”祁海告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。
這一發(fā)現(xiàn)打破了學(xué)界對(duì)CD8+T細(xì)胞功能的認(rèn)知。祁海介紹，當(dāng)空氣中的細(xì)菌或過(guò)敏原進(jìn)入患者鼻腔后，如果被這類(lèi)CD8+T細(xì)胞識(shí)別到，細(xì)胞便會(huì)分泌非殺傷性的顆粒酶K，促進(jìn)局部炎癥發(fā)展，最終導(dǎo)致鼻息肉形成。
更值得注意的是，這類(lèi)CD8+T細(xì)胞具有“記憶性”。它們可以通過(guò)血液循環(huán)遷移到身體的其他部位，即使鼻息肉被切除，當(dāng)被再次刺激后，它們又會(huì)回到“老地方”——鼻黏膜組織。
“肇事者”找到了，那么它引發(fā)炎癥的具體機(jī)制是什么？
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)液相色譜-質(zhì)譜篩選手段，對(duì)鼻息肉組織中顆粒酶K的底物進(jìn)行了鑒定。“結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顆粒酶K能夠直接激活補(bǔ)體系統(tǒng)。”論文共同通訊作者、清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副研究員劉欣說(shuō)。
人體對(duì)疾病的免疫反應(yīng)精密而復(fù)雜。當(dāng)抗體識(shí)別到細(xì)菌等“敵人”入侵時(shí)，會(huì)激活另一種血清蛋白質(zhì)——補(bǔ)體的分泌。補(bǔ)體一旦被激活，會(huì)在細(xì)菌表面形成一種打孔復(fù)合物，進(jìn)而穿透“敵人”的細(xì)胞膜并殺死它，并通過(guò)聚集白細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)。
“一直以來(lái)，學(xué)界公認(rèn)抗體是激活補(bǔ)體的唯一方式，而我們的發(fā)現(xiàn)是前所未聞的。”劉欣介紹，研究證實(shí)顆粒酶K可以將補(bǔ)體C2和C4進(jìn)行切割，然后組裝成補(bǔ)體C3；顆粒酶K還能將補(bǔ)體C3切割成C3a和C3b，進(jìn)而產(chǎn)生下一步聯(lián)級(jí)促炎過(guò)程。
CD8+T細(xì)胞分泌顆粒酶K直接激活補(bǔ)體這一全新發(fā)現(xiàn)，為獲得性免疫機(jī)制與補(bǔ)體激活建立了第二條鏈接。“有些情況下，抗體無(wú)法進(jìn)入一些器官組織以激活補(bǔ)體時(shí)，顆粒酶K就可以派上用場(chǎng)。”劉欣說(shuō)。
“精銳武器”面世指日可待
基于這些重要發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了通過(guò)抑制顆粒酶K來(lái)治療疾病的可能。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，哮喘小鼠的肺部有很多表達(dá)顆粒酶K的CD8+T細(xì)胞，而當(dāng)清除或抑制CD8+T細(xì)胞中的顆粒酶K后，可以顯著減輕炎癥，達(dá)到良好的治療效果。
張羅表示，顆粒酶K將是慢性鼻竇炎、鼻息肉及相關(guān)過(guò)敏性疾病的全新藥物靶點(diǎn)。
目前，市面上針對(duì)慢性鼻竇炎和鼻息肉的主要治療方法包括鼻噴或口服激素類(lèi)藥物以及鼻內(nèi)鏡手術(shù)。激素類(lèi)藥物可以無(wú)差別減輕炎癥，但長(zhǎng)期使用會(huì)危害健康。
“顆粒酶K位于炎癥反應(yīng)的早期上游階段，因此，通過(guò)小分子藥物實(shí)現(xiàn)顆粒酶K的精準(zhǔn)抑制能以更小的代價(jià)實(shí)現(xiàn)更高的治療效率。”對(duì)此，張羅形象地將抑制顆粒酶K的小分子藥物比作“精銳武器”，以區(qū)別于有大規(guī)模殺傷力的“武器”，因?yàn)樗梢愿珳?zhǔn)地“瞄準(zhǔn)”疾病。
據(jù)了解，通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)移，針對(duì)該靶點(diǎn)的潛在藥物前體研發(fā)工作正在有序開(kāi)展，預(yù)計(jì)明年可以啟動(dòng)第一期臨床試驗(yàn)，以初步評(píng)估藥物的安全性和有效性。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08395-9
編輯：李華山
