近日,，清華大學(xué)藥學(xué)院教授丁勝團(tuán)隊(duì)研究首次揭示控制小膠質(zhì)細(xì)胞“加速-控速”平衡的關(guān)鍵開關(guān),，并成功從2400多種化合物中篩選出能精準(zhǔn)修復(fù)該系統(tǒng)的藥物小分子BMS265246。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,，這種新型CDK2抑制劑如同為速度失控的汽車加裝了“智能限速器”,，使患病小鼠的腦部炎癥消退,，社交和記憶功能基本恢復(fù)正常,。相關(guān)研究發(fā)表于《免疫》。
據(jù)悉,，該研究成果不僅為學(xué)界深入理解細(xì)胞周期蛋白調(diào)控非分裂細(xì)胞功能提供了嶄新的實(shí)例,，更為治療十多種神經(jīng)疾病提供了全新路徑。
“車速控制系統(tǒng)”失靈引發(fā)的災(zāi)難
“想象一下,，如果自動(dòng)駕駛中的汽車控速系統(tǒng)失靈,，加速時(shí)會(huì)發(fā)生什么？”丁勝用比喻解釋團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn),，“MEF2C基因就是小膠質(zhì)細(xì)胞行使速度控制的核心元件之一,，它通過(guò)一套精密的蛋白質(zhì)控制系統(tǒng)維持免疫平衡?！?/p>
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因編輯技術(shù),，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人源小膠質(zhì)細(xì)胞中敲除MEF2C基因。失去這個(gè)“車速控制系統(tǒng)核心元件”的細(xì)胞隨之陷入混亂：負(fù)責(zé)抑制過(guò)度反應(yīng)的p21蛋白產(chǎn)量銳減,，而本該被約束的CDK2激酶卻異?；钴S，這就好比控速系統(tǒng)的關(guān)鍵制動(dòng)環(huán)節(jié)失效,。
更糟糕的是,，CDK2的過(guò)度活躍直接摧毀了RB蛋白。丁勝說(shuō),，這個(gè)如同汽車“安全鎖”的關(guān)鍵分子一旦缺失,，就會(huì)在小膠質(zhì)細(xì)胞被激活時(shí)徹底釋放NF-κB信號(hào)通路，繼而引發(fā)TNF-α,、IL-6等炎癥因子的大規(guī)模爆發(fā),，“如同自動(dòng)駕駛汽車在速控系統(tǒng)失靈時(shí)進(jìn)行加速，一定會(huì)橫沖直撞，造成嚴(yán)重破壞”,。
“如果正常小膠質(zhì)細(xì)胞像紀(jì)律嚴(yán)明的衛(wèi)兵,，保障了我們大腦中正常的神經(jīng)活動(dòng)；而MEF2C缺失的細(xì)胞則會(huì)轉(zhuǎn)變成為暴徒,，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成巨大破壞,，它們分泌的炎癥物質(zhì)是正常水平的3倍以上，這復(fù)現(xiàn)了自閉癥患者腦部的典型病理特征,?！倍俦硎尽?/p>
BMS265246的小分子脫穎而出
要阻止這場(chǎng)細(xì)胞層面的暴動(dòng),，關(guān)鍵在于修復(fù)失靈的“車速控制”系統(tǒng),。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了獨(dú)特的藥物篩選平臺(tái)：用熒光標(biāo)記細(xì)胞狀態(tài)并結(jié)合人工智能分析，對(duì)2404種化合物進(jìn)行地毯式掃描,。經(jīng)過(guò)多輪篩選,，一個(gè)代號(hào)BMS265246的小分子脫穎而出。
“這個(gè)分子就像一把特制的鑰匙,?！倍俳忉尩溃八芫珳?zhǔn)插入CDK2激酶的活性口袋,，這個(gè)機(jī)制的調(diào)控不像傳統(tǒng)抗炎藥那樣全面壓制免疫系統(tǒng),，從而不會(huì)影響其他正常細(xì)胞功能?！痹诩?xì)胞實(shí)驗(yàn)中,，BMS265246使炎癥因子水平在12小時(shí)內(nèi)恢復(fù)至正常范圍，且未出現(xiàn)細(xì)胞毒性,。
研究團(tuán)隊(duì)培育了具有自閉癥樣癥狀的MEF2C缺陷小鼠,，這些小鼠不僅表現(xiàn)出嚴(yán)重的社交障礙，在水迷宮測(cè)試中也頻頻迷失方向,。經(jīng)過(guò)8周使用BMS265246治療,，這群自閉癥小鼠腦部的炎癥因子風(fēng)暴消退，它們開始主動(dòng)嗅探同伴,，尋找水迷宮平臺(tái)的速度顯著提升,。
更令人振奮的是，實(shí)驗(yàn)顯示藥物對(duì)小鼠沒(méi)有造成體重減輕,、脫發(fā),、血液學(xué)毒性等損傷。
重新定義腦疾病治療范式
“過(guò)去30年,，神經(jīng)疾病藥物研發(fā)就像在黑暗中用獵槍打靶,?！倍龠@樣對(duì)比研究的意義，“而我們的發(fā)現(xiàn)是為這把獵槍提供了紅外瞄準(zhǔn)鏡——CDK2是精確到分子坐標(biāo)的治療靶點(diǎn),，藥物小分子BMS265246則是為此定制的子彈,。”
據(jù)悉,，該研究理論上首次證明細(xì)胞周期調(diào)控蛋白能指揮非分裂細(xì)胞的炎癥反應(yīng),，臨床上則開辟了“一藥多治”的可能性。丁勝表示：“這一研究不僅深化了我們對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞免疫調(diào)控機(jī)制的理解,，也為未來(lái)開發(fā)神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的精準(zhǔn)治療策略提供了科學(xué)依據(jù),。”
未來(lái),，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步優(yōu)化BMS265246的藥效,，并探索其在其他神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病中的應(yīng)用潛力。
相關(guān)論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.026
編輯：李華山
