清華孟安明院士Nature子刊揭示重要信號機制
來源：生物通 2013-4-18 何嬙
來自清華大學、中科院動物研究所的研究人員，在胚胎發(fā)育調控研究中取得新的突破性進展，證實中內胚層發(fā)育過程中，Araf激酶通過直接磷酸化Smad2的連接區(qū)域（linker region）對抗了Nodal-Smad2活性。相關研究論文發(fā)表在4月16日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。
領導這一研究的是現任職清華大學，并兼中科院動物研究所所長的孟安明（Anming Meng）教授。其主要從事脊椎動物胚胎的分子發(fā)育生物學研究。曾在Science、Cell、Developmental Cell等國際著名學術刊物上發(fā)表大量重要研究成果。2007年當選為中國科學院院士，2008年被評為發(fā)展中國家科學院院士。
TGF-β超家族成員在發(fā)育、干細胞自我更新和分化、以及疾病中發(fā)揮著多方面的作用。小鼠和斑馬魚功能喪失研究證實TGF-β超家族中的Nodal是中胚層和內胚層誘導的必要條件。在爪蟾晚期囊胚中，由于幾個Nodal基因空間差異性表達，而導致的從背側到腹側Nodal信號梯度，決定了沿著背腹軸不同的中胚層命運。
在信號傳導過程中，Nodal配體結合并激活膜受體，隨后磷酸化下游效應蛋白Smad2和/或Smad3 C末端SXS模體內的絲氨酸殘基；磷酸化Smad2/3與Smad4形成復合體，這些復合體從胞質易位到細胞核中調節(jié)了許多靶基因的轉錄。此外，在小鼠中敲除Smad2或在斑馬魚中干擾Smad2/3都可以阻斷中內胚層發(fā)育。Smad2還在小鼠胚胎干細胞的中內胚層發(fā)育中起重要作用。
為了更深入地了解胚胎發(fā)育過程中Smad2/3的活性調控機制，研究人員在斑馬魚胚胎中，利用酵母雙雜交篩查了Smad2-/3的結合配體。發(fā)現的其中一個配體Araf，是Raf激酶家族成員。通常情況下Araf受到Ras激活，會轉而激活MEK/ERKs。
進而，在斑馬魚胚胎中研究人員證實，Araf以一種Mek/Erk非依賴性方式，通過結合和磷酸化Smad2的連接區(qū)域，加速活化Smad2降解，從而減弱Smad2信號。通過直接抑制Smad2信號傳導，Araf對抗了中內胚層誘導以及Nodal/Smad2信號圖式發(fā)育活性。抑制Araf可導致Smad2連接區(qū)磷酸化下降，活性Smad2水平增高；由此導致胚胎具有過量的中內胚層前體，成為背側化形式（dorsalize）。
這些研究發(fā)現為我們開辟了新的研究方向，在未來更深入地了解Raf 調控TGF-β信號機制，以及在多種生物學和病理學過程中的潛在意義。
