清華大學(xué)同期發(fā)表2篇PNAS新文章
來源：生物通 2013-8-28 何嬙
來自清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的兩個研究小組分別在IL-33與受體結(jié)構(gòu)分子學(xué)和亨廷頓病研究中取得突破性進(jìn)展，兩篇研究論文于8月26日共同發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上。
在第一篇題為“Structural insights into the interaction of IL-33 with its receptors”的論文中，研究人員解析了IL-33與其受體相互作用的結(jié)構(gòu)機制。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的王新泉（Xinquan Wang）教授和臺灣國立成功大學(xué)的王淑鶯（Shuying Wang）助理教授是這篇論文的共同通訊作者。王新泉教授的主要研究方向為細(xì)胞因子特異結(jié)合并激活其受體分子，以及病原體逃避宿主免疫攻擊的結(jié)構(gòu)機理。
IL-33是IL-1家族的一個重要成員，在宿主防御及疾病的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮著多效活性。IL-33通過它的配體結(jié)合主要受體ST2和IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)來發(fā)送信號，這兩種受體均為IL-1受體家族成員。
為了闡明IL-33與它的受體之間的相互作用，研究人員確定了分辨率為3.27 Å的IL-33與ST2胞外域構(gòu)成復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。采用結(jié)構(gòu)誘變和結(jié)合分析，得到的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果確定了ST2特異性識別IL-33的分子機制。研究人員將之與IL-1家族中的其他配體-受體復(fù)合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)比較，證實表面電荷互補至關(guān)重要地決定了IL-1主要受體的配體結(jié)合特異性。
結(jié)合晶體學(xué)和小角度X射線散射研究揭示，ST2在D3結(jié)構(gòu)域和D1D2模塊之間具有柔性鉸鏈，而IL-1RacP在溶液中以一種游離狀態(tài)顯示剛性構(gòu)象。ST2的分子靈活性提供了關(guān)于IL-1主要受體與配體結(jié)合時結(jié)構(gòu)域?qū)哟螛?gòu)象變化的結(jié)構(gòu)認(rèn)識。IL-1RacP的剛性則解釋了它為何不能直接配體的原因。小角度X射線散射分析溶液中IL-33–ST2–IL-1RacP復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，結(jié)果與IL-1β–IL-1RII–IL-1RacP和IL-1β–IL-1RI–IL-1RacP的晶體結(jié)構(gòu)相似。
這些研究結(jié)果闡明了IL-33結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，支持并擴展了IL-1家族中配體-受體組裝和激活的普遍模型。
在第二篇題為“Huntington disease arise from a combinatory toxicity of polyglutamine and copper binding”的論文中，研究人員證實亨廷頓病是由于銅結(jié)合與多聚谷氨酰胺(polyQ)雙重組合毒性所導(dǎo)致。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的周兵(Bing Zhou)教授。他的主要研究興趣包括有青蒿素的作用機制，金屬離子代謝和神經(jīng)退行性疾病，酵母死亡的基因調(diào)控。
亨廷頓病（Huntington disease,HD）是由于huntingtin (Htt)蛋白N末端多聚谷氨酰胺(polyQ)擴增所引起的一種漸進(jìn)性神經(jīng)退化性疾病。多年來研究報告證實HD患者的紋狀體有異常的金屬累積，但直到現(xiàn)在也還未確立它的因果關(guān)系。如果金屬確實參與了亨廷頓病，有必要探索它的潛在機制。
在這篇文章中，研究人員通過將帶有擴增polyQ的Htt exon1(Htt exon1-polyQ)導(dǎo)入到果蠅中，構(gòu)建出了一種亨廷頓病果蠅模型。他們證實與銅代謝相關(guān)的基因表達(dá)發(fā)生改變，可顯著調(diào)控HD的進(jìn)展。干預(yù)飲食銅水平也能夠改變果蠅的HD表型。銅減少可很大程度上降低寡聚化和聚集Htt的水平。令人驚訝的是，研究人員證實置換Htt的兩個潛在銅結(jié)合殘基Met8和His82，可完全解離銅增強Htt exon1-polyQ毒性的效應(yīng)。
這些結(jié)果表明HD承受了雙重水平的毒性：銅通過直接結(jié)合exon1促進(jìn)了蛋白質(zhì)積聚，以及銅非依賴性的polyQ毒性。這兩條平行的信號通路結(jié)合導(dǎo)致了Htt毒性，表明理想的HD治療應(yīng)該是將這些作用均考慮在內(nèi)的一種組合策略。
