清華大學(xué)PNAS發(fā)表癌癥研究新發(fā)現(xiàn)
來源：生物通 2013-12-24 何嬙
來自清華大學(xué)的研究人員在新研究中證實，甲羥戊酸信號通路與Hippo信號通路相互作用，通過Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein， YAP）調(diào)控透明質(zhì)酸介導(dǎo)的細(xì)胞游走受體（RHAMM）轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)了乳腺癌細(xì)胞運動。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在12月23日的《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是清華大學(xué)的黃來強（Laiqiang Huang）教授。其主要研究領(lǐng)域為腫瘤等疾病的分子與細(xì)胞機(jī)理和治療藥物及技術(shù)：細(xì)胞及干細(xì)胞分子生物學(xué)、生物醫(yī)藥、納米醫(yī)藥與技術(shù)及交叉融合；植物進(jìn)化與基因組學(xué)。
侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最本質(zhì)的特性，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素對腫瘤的診斷和治療非常的重要，特別是對早期的良惡性鑒別、組織類型及分子靶向治療起關(guān)鍵性作用。近年來，惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移分子機(jī)制已成為研究熱點。
由細(xì)胞表面黏附分子所介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，是癌細(xì)胞侵襲進(jìn)而實現(xiàn)轉(zhuǎn)移的生物學(xué)基礎(chǔ)。細(xì)胞外基質(zhì)是透明質(zhì)酸（HA）的重要組成部分，通過與細(xì)胞表面相應(yīng)受體的結(jié)合促進(jìn)正常細(xì)胞的游走和腫瘤細(xì)胞的侵襲，因而在眾多影響癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的因素中，細(xì)胞外基質(zhì)中的HA與癌細(xì)胞表面相應(yīng)受體的相互作用備受關(guān)注。
RHAMM是一種重要的可溶性HA受體，與惡性腫瘤的生成、浸潤、侵襲和轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系。RHAMM通過激活細(xì)胞內(nèi)的信號級聯(lián)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞運動；引導(dǎo)紡錘絲，干擾有絲分裂和增進(jìn)新生血管的形成等方式促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。其表達(dá)水平升高與腫瘤的侵襲參數(shù)呈正相關(guān)，是衡量腫瘤侵襲程度的重要標(biāo)志。然而，目前對于RHAMM的表達(dá)調(diào)控機(jī)制還并不是很清楚。
在這篇文章中，研究人員證實甲羥戊酸信號通路與Hippo信號通路相互作用通過YAP/ TEAD調(diào)控了RHAMM表達(dá)，YAP/ TEAD通過結(jié)合RHAMM啟動子的特異位點，控制它的轉(zhuǎn)錄，由此導(dǎo)致了ERK激活以及乳腺癌細(xì)胞的侵襲與遷移。他們發(fā)現(xiàn)辛伐他丁（simvastatin）可通過靶向YAP介導(dǎo)的RHAMM轉(zhuǎn)錄來抑制乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲。作為ERK磷酸化和乳腺癌遷移與轉(zhuǎn)移的必要條件，YAP介導(dǎo)的RHAMM轉(zhuǎn)錄依賴于甲羥戊酸，且對辛伐他丁敏感。隨后，研究人員進(jìn)一步證實辛伐他丁是通過調(diào)節(jié)YAP磷酸化以及細(xì)胞核-細(xì)胞質(zhì)定位來調(diào)控RHAMM轉(zhuǎn)錄的。此外，通過甲羥戊酸或辛伐他丁來調(diào)節(jié)YAP激活的RHAMM轉(zhuǎn)錄，要求香葉酰香葉酰化、Rho GTPase激活以及肌動蛋白骨架重排，但基本與MST和LATs激酶活性無關(guān)。
這些體內(nèi)外研究結(jié)果確定了調(diào)控RHAMM表達(dá)以及癌癥轉(zhuǎn)移的一條新機(jī)制，證實了RHAMM是甲羥戊酸/ Hippo信號通路的一個下游效應(yīng)因子，YAP/TEAD轉(zhuǎn)錄和辛伐他汀抑制靶點，由此揭示了辛伐他汀發(fā)揮抗癌效應(yīng)的一種模式，并為癌癥治療藥物提供了一些潛在的靶點。
