清華李海濤教授Nature攜手華人科學(xué)家發(fā)表表觀遺傳重要成果
來(lái)源：生物通 2014-3-4 何嬙
來(lái)自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的研究人員在新研究中證實(shí)了，ZMYND11是組蛋白變異體H3.3特異性的H3K36me3“閱讀器”蛋白，其將組蛋白變體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄延伸控制與腫瘤抑制關(guān)聯(lián)起來(lái)。這一重要研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在3月2日的《自然》（Nature）雜志上。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的李海濤（Haitao Li）教授、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的Xiaobing Shi博士、Hong Wen博士以及Baylor醫(yī)學(xué)院的李蔚（Wei Li）博士是這篇論文的共同通訊作者。
組蛋白修飾是發(fā)生在染色體組成成分--組蛋白上的修飾，主要有甲基化（me）、乙酰化（Ac）、磷酸化（P）、泛素化，ADP-核糖基化等修飾方式。其中，組蛋白甲基化修飾比較復(fù)雜，可以發(fā)生在賴氨酸或是精氨酸上，而且每個(gè)修飾位點(diǎn)可以有不同的甲基化修飾狀態(tài)。根據(jù)修飾位點(diǎn)以及修飾狀態(tài)的不同，甲基化修飾可以激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄，從而參與正常生理如個(gè)體發(fā)育、胚胎干細(xì)胞定向分化等過(guò)程，同時(shí)也參與病理如癌癥的形成和發(fā)展。
H3K36me3是在RNA聚合酶II延伸之后定位在轉(zhuǎn)錄區(qū)域核小體上的一種組蛋白甲基化修飾。在酵母中H3K36me3可招募一些表觀遺傳調(diào)控因子將染色質(zhì)重新設(shè)置為一種相對(duì)的抑制狀態(tài)，由此抑制轉(zhuǎn)錄。但目前對(duì)于H3K36me3在哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用還知之甚少。哺乳動(dòng)物組蛋白H3.3是經(jīng)典H3.1的變異體，其能夠代替H3.1與轉(zhuǎn)錄活化的染色質(zhì)結(jié)合，在生殖細(xì)胞的發(fā)育、表觀遺傳記憶和染色質(zhì)重塑等方面發(fā)揮重要的作用，這使得轉(zhuǎn)錄調(diào)控進(jìn)一步的復(fù)雜化。
近年來(lái)的研究確定了一些介導(dǎo)組蛋白修飾的主要蛋白家族。將共價(jià)附著乙酰或甲基化蛋白質(zhì)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)稱作為“寫入器”。識(shí)別和結(jié)合組蛋白修飾的蛋白稱作為“閱讀器”，去除組蛋白標(biāo)識(shí)的酶則被稱作“擦除器”。
在這篇新文章中，研究人員證實(shí)候選腫瘤抑制因子ZMYND11特異性的識(shí)別了H3.3上的H3K36me3（H3.3K36me3），并調(diào)控了RNA聚合酶II延伸。結(jié)構(gòu)研究表明，除通過(guò)PWWP結(jié)構(gòu)域中的芳香族籠（aromatic cage）結(jié)合三甲基賴氨酸，ZMYND11還通過(guò)將H3.3特異性的‘Ser 31’殘基包裹在串聯(lián)bromo–PWWP結(jié)構(gòu)域形成的一個(gè)復(fù)合口袋中介導(dǎo)了H3.3識(shí)別。在測(cè)序后采用染色質(zhì)免疫共沉淀方法，研究人員發(fā)現(xiàn)ZMYND11與H3K36me3 及H3.3在全基因組范圍內(nèi)共定位于基因體中。
研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管ZMYND11與高水平表達(dá)的基因相關(guān)，它卻是通過(guò)在延伸位點(diǎn)調(diào)節(jié)RNA聚合酶II發(fā)揮非傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄輔抑制子功能。ZMYND11在抑制作為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)必要條件的轉(zhuǎn)錄程序中起至關(guān)重要的作用。在乳腺癌患者中ZMYND11低表達(dá)水平與預(yù)后不良相關(guān)聯(lián)。與之相一致，ZMYND11過(guò)表達(dá)可抑制體外癌細(xì)胞生長(zhǎng)和小鼠體內(nèi)的腫瘤形成。
新研究確定了ZMYND11是一種H3.3特異性的H3K36me3閱讀器，這是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的變異體特異性的甲基化組蛋白閱讀器蛋白。研究結(jié)果表明，H3K36me3結(jié)合H3.3建立了一種獨(dú)特的表觀遺傳狀態(tài)，其定義了ZMYND11的基因組分布，提供了對(duì)正常和腫瘤生長(zhǎng)的一種時(shí)空基因表達(dá)調(diào)控。由于H3K36me3和H3.3隨延伸RNA聚合酶II一起定位于染色質(zhì)，有可能在一輪或數(shù)輪轉(zhuǎn)錄后當(dāng)足夠的H3.3K36me3累積之時(shí)ZMYND11被招募到基因體。研究人員認(rèn)為ZMYND11并非是一個(gè)on/off開關(guān)，其主要通過(guò)調(diào)節(jié)RNA聚合酶II延伸“微調(diào)”了基因表達(dá)。此外，新研究結(jié)果也突顯了組蛋白變異體H3.3在腫瘤抑制中的重要性。
