全球首次解析人源葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白三維結(jié)構(gòu)——
清華團隊找到“餓死”癌細胞良方
來源：北京日報 2014-6-6 任敏
昨天，清華大學醫(yī)學院顏寧研究團隊公布人源葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)，這是世界上首次成功解析葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白晶體結(jié)構(gòu)。清華團隊還初步揭示出其工作機制及致病機理，有望據(jù)此找到治療糖尿病、甚至“餓死”癌細胞的良方。該成果已在昨天出版的《自然》雜志發(fā)表。
葡萄糖是人腦和神經(jīng)系統(tǒng)最主要的供能物質(zhì)。據(jù)估算，大腦平均每天消耗約120克葡萄糖，占人體葡萄糖消耗總量的一半以上。
葡萄糖代謝首先要進入細胞。但細胞膜疏水，親水的葡萄糖無法自行進入細胞，只能依靠轉(zhuǎn)運蛋白這個“運輸工具”。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白鑲嵌于細胞膜上，如同在細胞膜上開辟大門，迎接葡萄糖。
GLUT1（glucose transporters簡稱GLUT）是葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白家族中最著名的一個。GLUT1功能缺失，細胞對葡萄糖吸收不足，會導致大腦萎縮、智力低下、發(fā)育遲緩、癲癇、血糖濃度異常升高等，重則能致人死亡。
據(jù)了解，人類對葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運的研究已有百年歷史，但一直無人成功獲得GLUT1的三維結(jié)構(gòu)。2009年起，清華女教授顏寧帶領(lǐng)的年輕研究團隊開始攻關(guān)，今年1月解開這道“世界難題”。
研究人員發(fā)現(xiàn)，只有當分子有序排列時才能形成晶體，以獲得三維結(jié)構(gòu)，但GLUT1過于“活潑”。經(jīng)過長期摸索，研究人員引入一種氨基酸突變，減緩GLUT1的工作速度；同時在4℃的低溫下，降低分子運動速度，終于結(jié)晶成功。結(jié)構(gòu)圖中，GLUT1呈現(xiàn)12次跨膜結(jié)構(gòu)，向細胞內(nèi)開口。
顏寧的研究并未止步。計劃捕獲多張不同狀態(tài)下的結(jié)晶圖，組成“分子電影”，分析其工作機制。目前，研究人員已獲得3個晶體結(jié)構(gòu)圖，再捕捉一個向外開口的晶體結(jié)構(gòu)圖，即可揭示GLUT1的整個運行過程。
掌握GLUT1的運行奧秘，對癌癥治療意義重大。據(jù)研究人員解釋，葡萄糖是癌細胞的惟一“口糧”，GLUT1在細胞中顯著過量，往往意味著有癌變發(fā)生。顏寧分析，依據(jù)GLUT1晶體結(jié)構(gòu)圖，能準確設(shè)計出小分子抑制劑，阻斷癌細胞消耗葡萄糖，“餓死”癌細胞。
了解GLUT1的秘密還有助于糖尿病治療。糖尿病與GLUT1的“兄弟”GLUT4密切相關(guān)，兩種轉(zhuǎn)運蛋白長相相似。
如果人體內(nèi)的葡萄糖無法被GLUT4轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，就只能在血管中累積。糖尿病患者使用的胰島素，就是為了讓GLUT4聚集于細胞膜上，轉(zhuǎn)運葡萄糖。研究人員預(yù)測，GLUT4很可能成為治療糖尿病的靶點。
