藥學(xué)院肖百龍與生命學(xué)院李雪明課題組在機(jī)械門控Piezo離子通道研究中取得重要進(jìn)展
清華新聞網(wǎng)3月9日電 3月5日,，清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍課題組與生命學(xué)院李雪明課題組在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）在線刊登了題為《機(jī)械門控Piezo離子通道的“門塞和閂鎖”門控機(jī)制》（A Plug-and-Latch Mechanism for Gating the Mechanosensitive Piezo Channel）的研究論文,，揭示了Piezo通道利用類似門塞和閂鎖的作用原理對其胞內(nèi)側(cè)離子通透路徑進(jìn)行門控的精巧分子機(jī)制,，并鑒定發(fā)現(xiàn)一種因缺失“門塞”結(jié)構(gòu)元件而獲得機(jī)械超敏性的新型Piezo1剪切變體亞型。
該研究成果不僅有力促進(jìn)了我們對機(jī)械門控Piezo通道如何將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號這一核心問題的理解,，也將有助于對其功能性質(zhì)的針對性改造與干預(yù),，為最終實(shí)現(xiàn)基于Piezo通道的生物技術(shù)開發(fā),，藥物發(fā)現(xiàn)以及疾病治療奠定基礎(chǔ),。
機(jī)械門控Piezo離子通道是一類能夠快速響應(yīng)機(jī)械力刺激并介導(dǎo)陽離子流入細(xì)胞、進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞興奮和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一類重要離子通道,，在哺乳動物細(xì)胞中包含Piezo1和Piezo2兩個成員,。Piezo基因的遺傳突變被發(fā)現(xiàn)引起多種人類遺傳疾病，包括紅細(xì)胞干癟綜合征,、淋巴管水腫,、遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)攣縮癥、觸覺缺失癥等,。攜帶Piezo2功能缺失型突變的人體不僅表現(xiàn)出觸覺以及本體感覺缺陷,，且喪失病理狀態(tài)下的機(jī)械超敏痛感知，確證Piezo2通道可以作為開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物的重要靶點(diǎn),。
肖百龍課題組近年來綜合利用生化結(jié)構(gòu),、電生理膜片鉗、高通量藥物篩選,、轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及人類遺傳學(xué)等多學(xué)科研究手段,，聚焦解答機(jī)械門控Piezo通道如何將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號，以及其如何利用自身機(jī)械敏感性和通道特性來決定相關(guān)的生理病理功能這兩方面的關(guān)鍵科學(xué)問題,，并致力于開發(fā)以Piezo通道為靶點(diǎn)的新型藥物及技術(shù),。
機(jī)械門控Piezo離子通道的的“門塞和閂鎖”門控機(jī)制示意圖
在最新的這篇《神經(jīng)元》論文中，研究人員綜合利用基于結(jié)構(gòu)分析的定點(diǎn)突變,、膜片鉗電生理功能研究、新型剪切變體的鑒定發(fā)現(xiàn)等多種研究手段,，確定了Piezo通道胞內(nèi)側(cè)的三個側(cè)向離子通透路徑(lateral portal),、以物理方式堵塞側(cè)向離子通透路徑的側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)元件(lateral plug gate)、以及對側(cè)向門塞進(jìn)行控制的“閂鎖”元件(latch) （圖A）,。結(jié)合對這些關(guān)鍵元件的功能研究,，他們獲得了系列實(shí)驗數(shù)據(jù)來幫助其首次提出Piezo通道利用這些關(guān)鍵功能元件以類似“塞子和閂鎖”的物理方式來調(diào)控側(cè)向離子通透路徑的關(guān)閉與開放的精巧分子作用機(jī)制,。研究揭示了Piezo通道這類生物機(jī)械傳感器的精細(xì)結(jié)構(gòu)組裝方式及精巧的機(jī)械門控機(jī)制，以及自然進(jìn)化對這一結(jié)構(gòu)和機(jī)制的精妙調(diào)控,。
清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍博士和生命學(xué)院李雪明博士為本論文共同通訊作者,。清華大學(xué)藥學(xué)院博士后耿潔（現(xiàn)就職于北京中醫(yī)藥大學(xué)），生命學(xué)院2016級博士生劉文豪,、2015級博士生周珩,，肖百龍課題組張廷鑫博士（現(xiàn)美國MD安德森癌癥中心博士后），藥學(xué)院博士后王莉為并列第一作者,。另外,，肖百龍課題組的張明敏博士（現(xiàn)美國密歇根大學(xué)博士后）、博士生李祎然,，李雪明課題組的沈鉑也參與了部分工作,。
本研究得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心,、北京結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心,、生物膜國家重點(diǎn)實(shí)驗室的資助。同時得到了清華大學(xué)冷凍電鏡平臺,、清華大學(xué)高性能計算平臺和國家蛋白質(zhì)設(shè)施實(shí)驗技術(shù)中心(北京)的支持,。
論文鏈接：
https://www.cell.com/neuron/pdfExtended/S0896-6273(20)30109-4
供稿：藥學(xué)院
編輯：李晨暉
審核：程曦
