生命學院葛亮課題組發(fā)文報道蛋白非經(jīng)典分泌過程關(guān)鍵步驟

清華新聞網(wǎng)4月9日電 4月8日，清華大學生命學院葛亮課題組在《細胞》（Cell）期刊上在線發(fā)表題為“蛋白跨膜轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)非經(jīng)典蛋白分泌”（A translocation pathway for vesicle-mediated unconventional protein secretion）的研究論文,，首次報道了非經(jīng)典分泌過程中的蛋白跨膜轉(zhuǎn)位機制。

蛋白質(zhì)的分泌是細胞間信息傳遞的重要方式,。分泌蛋白通常具有N端信號肽序列以指導新生多肽鏈進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）被加工,、修飾,，之后被運輸?shù)礁郀柣w(Golgi apparatus)經(jīng)過進一步的加工，最終抵達細胞質(zhì)膜并被釋放到細胞外,，這一過程被稱為經(jīng)典分泌途徑,。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，許多分泌蛋白不具有典型的信號肽序列,，其分泌不依賴于ER-Golgi途徑,，這類分泌途徑被稱為非經(jīng)典分泌（unconventional protein secretion, UPS）途徑。直接跨質(zhì)膜轉(zhuǎn)位（I型）與細胞內(nèi)囊泡結(jié)構(gòu)介導的分泌（III型）是最主要的兩種UPS途徑,。III型UPS中,，蛋白首先進入一個囊泡載體（例如autophagosome, endosome等），然后通過膜泡運輸系統(tǒng)被運送到細胞外,。由于這類蛋白缺少信號肽,，一個需要解決的關(guān)鍵問題就是這類UPS蛋白是如何進入囊泡載體中的。 

圖1. TMED10介導的蛋白質(zhì)非經(jīng)典分泌途徑工作模型

在這項研究中,，研究人員鑒定出一個膜蛋白TMED10可能形成一個蛋白通道介導UPS蛋白進入囊泡結(jié)構(gòu),。細胞實驗發(fā)現(xiàn)，TMED10能夠調(diào)控大量非經(jīng)典分泌蛋白的分泌,，包括炎癥因子IL-1家族成員,，galectin1和galectin3，以及小分子伴侶蛋白HSP5B,。CLP誘導的敗血性休克（Cecal Ligation and Puncture (CLP)-induced septic shock）小鼠模型中,，TMED10髓系敲除的小鼠分泌更少的IL-1β, 進而導致更低的炎癥反應(yīng)與更高的存活率。進一步的研究發(fā)現(xiàn),，TMED10的C末端區(qū)域與分泌蛋白的一個motif的相互作用對蛋白的選擇性轉(zhuǎn)運與分泌非常重要,。體外脂質(zhì)體實驗證明，TMED10直接介導UPS蛋白進入脂質(zhì)體,，并且這一過程依賴于蛋白質(zhì)的去折疊,。在細胞中,，TMED10定位于ERGIC（ER-Golgi intermediate compartment）并且能夠指導分泌蛋白進入這一膜性細胞器中。此外,，研究還發(fā)現(xiàn)貨物蛋白與TMED10的結(jié)合會誘導TMED10寡聚化形成蛋白通道從而介導蛋白的轉(zhuǎn)位,。基于這些實驗數(shù)據(jù)與之前的研究成果(Zhang et al., 2015),，作者提出如圖所示的TMED10介導的蛋白質(zhì)非經(jīng)典分泌途徑（TMED10-channeled UPS , THU)工作模型（圖1）,。UPS蛋白在胞質(zhì)分子伴侶HSP90A的幫助下去折疊并被運送到ERGIC，結(jié)合TMED10誘導其發(fā)生寡聚化形成蛋白通道,，在腔內(nèi)分子伴侶HSP90B1的幫助下轉(zhuǎn)位進入ERGIC,，之后可能通過ERGIC形成運輸小泡，直接運送到細胞質(zhì)膜,，或進入分泌型自噬體或分泌型自噬溶酶體/MVB,，分泌型自噬體又可以直接和質(zhì)膜融合或首先與溶酶體融合，最終將蛋白釋放到細胞外,。

生命學院研究員葛亮為本文的通訊作者,，實驗室張敏老師與生命學院博士生劉磊為本文共同第一作者。本研究受到基金委和科技部的經(jīng)費資助,。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.031

供稿：生命學院

編輯：李華山

審核：程曦