清華新聞網6月8日電 近日，清華大學藥學院教授魯白、助理研究員郭煒團隊成員在生物醫(yī)學1區(qū)雜志《治療診斷學》（Theranostics）上發(fā)表題為“TrkB激活型抗體在阿爾茨海默病治療中的潛在應用”（Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for Alzheimer's disease）的論文,，報道了一種針對神經退行性疾病的新策略,，并基于該策略研發(fā)了一款原創(chuàng)抗體藥，嘗試治療最具挑戰(zhàn)的人類疾?。喊柎暮Ｄ,。?span style="text-align: justify; text-indent: 28px;">AD）。
近年來,，研究人員在闡明AD等神經退行性疾病的發(fā)病機制方面取得了很大進展,。然而，這種基礎研究的進展并沒有轉化為有效的緩解疾?。╠isease-modifying）治療手段,。以AD為例，近年藥物研發(fā)聚焦于降低或去除病原毒素（例如Aβ或tau）,，然而所有這些藥物在臨床研究中都失敗了,。嚴酷的現(xiàn)實迫切要求新的AD治療策略。
魯白教授,、郭煒博士及其團隊成員提出了一種新的AD治療策略,，聚焦于AD疾病發(fā)展過程中較晚的病理生理學（pathophysiology），而非過早發(fā)生的病理學（pathology）,。AD大腦中的一個主要病理生理學特征是突觸的丟失以及隨后的神經元死亡,。魯白教授團隊長期研究證明，腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）及其受體TrkB是腦內突觸可塑性和神經元存活的最重要的調控分子之一,。因此,，該論文提出通過激活TrkB及其下游信號通路來修復突觸并阻止神經元死亡，以達到治療AD的目的,。
在迄今為止研究的所有分子中,，BDNF-TrkB信號通路可能是 “突觸修復和神經保護”策略的最佳靶點，能夠顯著促進突觸傳遞,、可塑性,、生長以及增強神經元存活。然而,，BDNF本身的3個特征使其難以成藥,，因此，幾十年來全球藥企將BDNF本身開發(fā)成藥的努力都失敗了,。
魯白團隊近來開發(fā)出了一種能特異性激活TrkB,、而不激活p75NTR的抗體AS86，克服了BDNF作為藥物的各項缺陷,，抗體藥物在藥代動力學,、擴散能力以及特異性上都表現(xiàn)非常突出,。
抗體AS86修復突觸原理示意圖
小鼠體內藥效試驗驗證了AS86能夠進入大腦，有效激活藥物靶點TrkB,，并顯著激活海馬區(qū)TrkB及其下游信號,，且在給藥2周后腦內還能維持最高劑量的30%。在隨后的藥效實驗中,，通過兩周一次,，連續(xù)5個月的小鼠尾靜脈注射給藥，能夠挽救AD小鼠的”新物體識別”記憶缺陷,，6個月后顯著改善AD小鼠的空間記憶損傷,。組織學檢測發(fā)現(xiàn)AS86能夠增加AD小鼠突觸小泡蛋白的密度。
因此,，研究認定TrkB激活型抗體藥物AS86在AD治療中具有很好的潛力,，與清除Aβ的藥物聯(lián)用時能夠達到更好的療效。值得注意的是,，AS86并不能減緩Aβ病理發(fā)展,，突觸修復和神經保護才是AS86的核心作用機制。
藥學院魯白教授和助理研究員郭煒為文章的共同通訊作者,，課題組博士研究生王書丹為文章的第一作者,，其他作者包括課題組的博士生姚虹洋、徐藝華,、張雯和劉航,；同濟大學醫(yī)學院及同濟醫(yī)院的黃鶯教授和郝芮博士是文章的重要合作者。
值得一提的是,，魯白,、郭煒團隊還在神經疾病領域重要期刊《疾病神經生物學》（Neurobiology of Disease）上發(fā)表了另外兩篇論文《TrkB激活型抗體較BDNF更具優(yōu)勢：在治療運動神經損傷的中的應用”（TrkB agonistic antibodies superior to BDNF: Utility in treating motoneuron degeneration）》《“TrkB激活型抗體在缺血性腦損傷中的潛在應用”（Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for ischemic brain injury）》，詳細闡述了TrkB激活型抗體的研發(fā)過程,，及其分別在運動神經元退化疾病及腦卒中治療中的潛在應用,。
該團隊發(fā)現(xiàn)，利用TrkB作為酪氨酸激酶受體是通過二聚化激活的特性,，研制成TrkB激活型單克隆抗體,，使之在成藥性上遠優(yōu)于BDNF，并且誘導TrkB激活時間更長,。更重要的是,，其中一些抗體能夠與內源性BDNF發(fā)揮協(xié)同作用，能夠提高運動神經元的存活率,。因此,，TrkB激活性抗體有望成為治療運動神經損傷乃至ALS的候選藥物。此外,，TrkB抗體能夠阻止神經元死亡,、抑制細胞凋亡和程序性壞死,，減小梗死體積和加快感覺運動功能恢復。并且,，該抗體也能夠激活TrkB及其下游信號,，挽救OGD引起的神經元死亡,。由于TrkB激活型抗體的上述優(yōu)秀特征,，它也可能成為治療缺血型腦卒中的潛在藥物。
1. Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for Alzheimer’s disease.
論文鏈接：https://www.thno.org/v10p6854.htm
2. TrkB agonistic antibodies superior to BDNF: Utility in treating motoneuron degeneration.
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096999611930258X
3. Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for ischemic brain injury.
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996119300993
供稿：藥學院
編輯：李晨暉
審核：程曦
