●學(xué)生記者 張靜
近日，科技部高技術(shù)研究發(fā)展中心（基礎(chǔ)研究管理中心）發(fā)布2021年度中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展,，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院饒子和院士,、婁智勇教授、閆利明老師團(tuán)隊(duì)與上?？萍即髮W(xué)高巖等“揭示SARS-CoV-2逃逸抗病毒藥物機(jī)制”,，從310項(xiàng)候選進(jìn)展中脫穎而出。
該成果揭示了新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)器的完整組成形式,，明確了病毒mRNA加帽的分子機(jī)制,，提出了新冠病毒逃逸核苷類藥物的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了新的抑制劑作用靶點(diǎn),，為發(fā)展和優(yōu)化抗病毒藥物提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),。
病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制藝術(shù)效果圖
肆虐至今的新冠疫情全球大流行，將冠狀病毒又一次帶入公眾視野,。冠狀病毒是目前已知RNA病毒中基因組最大的一種病毒,，這樣的特征使得冠狀病毒在復(fù)制過程中，需要通過一系列復(fù)雜的生物學(xué)過程,，保證病毒復(fù)制的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確率,，同時(shí)對(duì)抗宿主和外界環(huán)境的攻擊。在新冠疫情中,，龐大的感染基數(shù)下病毒突變株不斷出現(xiàn),，已有的疫苗、抗體等抗病毒手段,，由于其主要針對(duì)突變率較高的Spike蛋白,，面對(duì)新的病毒突變株，效果會(huì)出現(xiàn)一定幅度的減弱,。因此,，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度解析新冠病毒生命過程的分子機(jī)制，尋找在各型突變株中都高度保守的病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制酶,，是研發(fā)廣譜抗新冠病毒藥物的關(guān)鍵途徑,，也是此次饒子和院士,、婁智勇教授、閆利明老師團(tuán)隊(duì)研究成果的核心所在,。
新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制周期示意圖
新冠病毒mRNA加帽,、基因組復(fù)制矯正與逃逸核苷類抗病毒藥物的分子機(jī)制
在病毒學(xué)研究領(lǐng)域，不同病毒的轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)制各具特點(diǎn),。對(duì)于冠狀病毒而言,，病毒基因組編碼的16個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白通過精密的時(shí)空順序，組成一系列復(fù)雜精巧的超大蛋白質(zhì)機(jī)器—“轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體”,，負(fù)責(zé)病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的全部轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程,。在轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體工作的過程中，一個(gè)重要步驟是對(duì)病毒的mRNA進(jìn)行“加帽”,，通過“帽結(jié)構(gòu)”幫助病毒mRNA逃逸宿主的天然免疫,，維持mRNA在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性。在研究人員的眼中,，非結(jié)構(gòu)蛋白在各種新冠病毒突變株中都十分重要且高度保守,，是開發(fā)廣譜抗新冠病毒藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
團(tuán)隊(duì)合影
秉持這樣的認(rèn)知與思路,，饒子和,、婁智勇、閆利明老師的團(tuán)隊(duì)與上?？萍即髮W(xué)的合作團(tuán)隊(duì)一起,，通過冷凍電鏡技術(shù)，首次明確了新冠病毒mRNA加帽過程中的關(guān)鍵酶分子,，解析了轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體在“加帽”中間過程關(guān)鍵狀態(tài)的三維結(jié)構(gòu),，揭示出新冠病毒mRNA加帽、基因組復(fù)制矯正與逃逸核苷類抗病毒藥物的分子機(jī)制,。這些發(fā)現(xiàn),，不僅在促進(jìn)新冠病毒的科學(xué)認(rèn)知方面受到國(guó)際同行的廣泛認(rèn)可，而且為新型抗新冠病毒藥物的研發(fā)提供了科學(xué)依據(jù),。
新冠病毒mRNA加帽的中間過程
這并不是研究團(tuán)隊(duì)偶然間取得的重要成果,。在基礎(chǔ)生物學(xué)領(lǐng)域，病毒的轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)制研究不是最熱門的研究方向,，但饒子和帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期專注于這一細(xì)分領(lǐng)域,。早在2003年非典疫情暴發(fā)之際,，饒子和便率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)快速反應(yīng),，在世界上率先解析了首個(gè)SARS病毒主蛋白酶的三維空間結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上研發(fā)出抗病毒廣譜抑制劑,，成為抗擊非典的重要科學(xué)力量,。直至今天,，許多主蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)思路仍沿襲于此。
閆利明老師帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)行蛋白質(zhì)的冷凍電鏡三維重構(gòu)與分析
從SARS非典疫情到MERS中東呼吸綜合征,，再到近期的新冠疫情,，研究團(tuán)隊(duì)持續(xù)深耕，積累下豐富的研究譜系,。
19年來(lái),，饒子和帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)先后發(fā)表與冠狀病毒相關(guān)的研究論文56篇，被引用8860次,，4類小分子藥物或中和抗體藥物獲批開展臨床試驗(yàn),。“對(duì)冠狀病毒科學(xué)問題研究的延續(xù)性,、深入性,、前瞻性，是饒老師團(tuán)隊(duì)近20年研究工作最顯著的一個(gè)特點(diǎn),?！眾渲怯抡f(shuō)。
課題組用高效液相色譜分析蛋白質(zhì)性質(zhì)
博觀而后約取,，厚積方能薄發(fā),。在一般的生物學(xué)研究中，成功表達(dá),、純化一個(gè)蛋白質(zhì),，往往需要較長(zhǎng)時(shí)間的嘗試。而為了與病毒賽跑,，在新冠病毒基因序列公布后,，閆利明帶領(lǐng)的一支隊(duì)伍，在不到3周的時(shí)間里便表達(dá),、純化得到新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制的所有核心蛋白,。在婁智勇看來(lái)，正是依賴于多年來(lái)在冠狀病毒研究領(lǐng)域的科研積累,，面對(duì)突發(fā)的新冠疫情,，團(tuán)隊(duì)才能迅速做出有價(jià)值的研究工作。
時(shí)至今日,，對(duì)新冠病毒的研究,，不僅關(guān)乎基礎(chǔ)科學(xué)認(rèn)知，更關(guān)系到疫情防控實(shí)效與社會(huì)公共衛(wèi)生狀況,。此次“揭示SARS-CoV-2逃逸抗病毒藥物機(jī)制”的研究結(jié)果,，使得科研人員能夠向前一步，通過基礎(chǔ)研究回應(yīng)社會(huì)需求，闡明新冠病毒逃逸宿主天然免疫和核苷類抗病毒藥物的機(jī)制,。未來(lái),，立足于“原創(chuàng)性、新靶點(diǎn),、新機(jī)制”的構(gòu)想,，研究團(tuán)隊(duì)也希望能夠與來(lái)自藥物化學(xué)等領(lǐng)域的更多團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)展全新的抗病毒抑制劑,。當(dāng)然,，這需要更多團(tuán)隊(duì)的協(xié)作與更長(zhǎng)時(shí)間的孵化。
實(shí)驗(yàn)室門口成果展示墻
認(rèn)知無(wú)止境,，研究亦不止步,。從2003年至今，饒子和帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)始終在冠狀病毒的轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體領(lǐng)域進(jìn)行研究,。未來(lái)新冠疫情終將會(huì)過去,，但團(tuán)隊(duì)依然會(huì)持續(xù)研究病毒生命周期中的關(guān)鍵科學(xué)問題。
“對(duì)于基礎(chǔ)生物學(xué)研究而言,，熱度并不是研究的驅(qū)動(dòng)力,，專注于解決研究領(lǐng)域本身有待解決的科學(xué)問題，才是我們持續(xù)下去的原因,。師道既尊,，學(xué)風(fēng)自尚。站在巨人的肩膀上不斷探索科學(xué)前沿,，是我們整個(gè)隊(duì)伍前行的動(dòng)力”,，婁智勇說(shuō)。
（清華新聞網(wǎng)3月10日電）
編輯：高原 楊天舒 趙姝婧 李華山
題圖設(shè)計(jì)：李娜
審核：呂婷
