清華新聞網(wǎng)5月10日電 糖尿病患者感染新冠病毒后,，重癥率和死亡率均顯著高于非糖尿病患者，說(shuō)明糖尿病患者體內(nèi)可能存在某些因素影響了其對(duì)新冠病毒的易感性,。近日,，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功團(tuán)隊(duì)與合作者篩選出一種結(jié)構(gòu)與葡萄糖相似的人體小分子代謝物1,5-脫水山梨醇（1,5-Anhydro-D-glucitol,，1,5-AG），可以顯著抑制新冠病毒感染,，在人體中1,5-AG與血糖濃度嚴(yán)格負(fù)相關(guān),。糖尿病患者體內(nèi)1,5-AG顯著缺乏，可能是導(dǎo)致糖尿病患者感染新冠病毒后易出現(xiàn)重癥及死亡的重要原因,。進(jìn)一步研究顯示,，向糖尿病小鼠體內(nèi)補(bǔ)充1,5-AG可有效阻抑新冠感染重癥發(fā)病。
本研究從人血清代謝物出發(fā),，從200余種代謝小分子中篩選出一種與糖尿病高度相關(guān)的代謝小分子1,5-AG,。1,5-AG在正常人體血清中濃度為100-300μM并在各器官中呈穩(wěn)態(tài)分布，糖尿病患者體內(nèi)1,，5-AG的水平比健康人降低5-15倍,。1,5-AG在人類細(xì)胞及支氣管上皮類器官中表現(xiàn)出顯著抗新冠病毒能力。機(jī)制研究顯示,，1,5-AG可與新冠病毒刺突蛋白S2亞基HR1結(jié)構(gòu)域的V952和N955位點(diǎn)結(jié)合,，通過(guò)抑制S2亞基6-HB的形成，影響病毒-細(xì)胞膜融合的過(guò)程,，抑制新冠病毒感染宿主細(xì)胞,。進(jìn)一步研究顯示，1,5-AG的作用位點(diǎn)在冠狀病毒中高度保守,，1,5-AG對(duì)新冠病毒VOC突變株,、SARS及MERS均有顯著的抗病毒作用，是一種可廣泛抑制冠狀病毒感染的人體代謝小分子,。
通過(guò)對(duì)II型糖尿病db/db小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),，糖尿病小鼠感染新冠病毒后體重下降明顯，肺部病毒載量明顯升高,，肺部病理?yè)p傷嚴(yán)重,，出現(xiàn)新冠感染重癥表征。給糖尿病小鼠補(bǔ)充1,5-AG可顯著抑制新冠病毒感染,，肺部病毒載量下降100-1000倍,，大幅緩解肺部組織病變。綜合臨床相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,，發(fā)現(xiàn)重癥新冠肺炎患者血清中1,5-AG的含量顯著低于健康人和非重癥新冠肺炎患者,，這說(shuō)明1,5-AG可影響人體對(duì)新冠病毒的易感性。這一研究揭示了糖尿病患者感染新冠病毒后更易發(fā)展為重癥肺炎的關(guān)鍵分子機(jī)制,，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充1,5-AG有助于糖尿病患者抵抗新冠病毒感染（圖1）,。
值得一提的是，1,5-AG在老年人體內(nèi)顯著下降，是人體衰老的生物標(biāo)志物之一,。老年人1,5-AG水平降低與其感染新冠后重癥率上升是否有關(guān)還需要進(jìn)一步研究,。此外，1,5-AG廣泛存在于我們?nèi)粘Ｊ澄镏?，其中大豆中含量豐富,。而且，1,5-AG是遠(yuǎn)志（Polygala tenuifolia）等多味中藥的主要活性成分,?；谠撗芯砍晒磥?lái)將有可能開發(fā)一種“藥食同源”的營(yíng)養(yǎng)策略來(lái)預(yù)防新冠感染引起的重癥肺炎,。
圖1：1,5-脫水山梨醇影響糖尿病人對(duì)新冠病毒易感性示意圖
5月9日,，該研究成果以題為“一種糖尿病相關(guān)的類葡萄糖代謝物抑制新冠病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞”（A glucose-like metabolite deficient in diabetes inhibit cellular entry of SARS-CoV-2）的研究論文發(fā)表在《自然·代謝》（Nature Metabolism）期刊上。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功教授,、深圳市疾控中心張仁利教授,、軍事醫(yī)學(xué)研究院趙光宇研究員以及南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院李亮教授為本論文通訊作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院為第一完成單位,。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院2016級(jí)博士研究生童良琴,，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院肖小平博士，軍事醫(yī)學(xué)研究院李敏博士和深圳市疾控中心房師松博士為并列第一作者,。美國(guó)康涅狄格大學(xué)醫(yī)學(xué)院王朋華教授,、清華大學(xué)代謝與脂質(zhì)組學(xué)平臺(tái)劉曉蕙博士,、中科院微生物所劉文軍教授,、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院趙金存教授、軍事醫(yī)學(xué)研究院鐘輝研究員,、天津中醫(yī)藥大學(xué)楊龍教授為該項(xiàng)研究的合作作者,。該研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心、國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年基金,、國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目,、深圳灣實(shí)驗(yàn)室、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、清華大學(xué)春風(fēng)基金,、深圳市科技創(chuàng)新重點(diǎn)項(xiàng)目、深圳市三名工程,、云南省專家工作站聯(lián)合資助,。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00567-z
供稿：醫(yī)學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：金婭辰
編輯：李華山
審核：呂婷
