2015年12月3日，清華大學(xué)藥學(xué)院副教授饒燏課題組與北京大學(xué)深圳研究生院教授吳云東課題組聯(lián)合在化學(xué)類頂級雜志《化學(xué)科學(xué)》上在線發(fā)表了最新研究成果《通過選擇性芳基C-H鍵羥基化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)具有生物活性分子的多樣性導(dǎo)向合成）（Chemical Science, 2015, DOI: 10.1039/C5SC03905C）。該論文報(bào)道了通過使用鈀或釕作為催化劑，可以實(shí)現(xiàn)在苯甲酰苯胺類底物的兩側(cè)芳環(huán)進(jìn)行選擇性的C-H鍵羥基化反應(yīng)，計(jì)算化學(xué)對這一現(xiàn)象提供了理論支持，使用這一方法可以實(shí)現(xiàn)多種生物活性分子的多樣性導(dǎo)向合成。該研究工作主要由饒燏課題組博士研究生孫永匯、吳云東課題組博士研究生孫天宇共同完成，分列第一、二作者。
鄰羥基苯甲酰苯胺及其衍生物在藥物研發(fā)領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。羥基或其衍生物無論在苯甲酸一側(cè)還是苯胺一側(cè)，其相應(yīng)的化合物都在多種疾病的治療中被專利保護(hù)。例如，羥基在苯甲酸一側(cè)的化合物在抗HIV、抗HPV、抗結(jié)核等領(lǐng)域有應(yīng)用，而羥基在苯胺一側(cè)的小分子則具有抗真菌、治療心血管疾病等的應(yīng)用價(jià)值。通過對不同金屬催化劑的選擇，在幾乎相同的反應(yīng)條件下就可以實(shí)現(xiàn)在苯甲酰苯胺類底物兩側(cè)芳環(huán)進(jìn)行高選擇性羥基化反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，通過經(jīng)典反應(yīng)（如脫保護(hù)，成醚，成環(huán)等）對酰胺或羥基進(jìn)行衍生，就可以迅速拿到利用傳統(tǒng)方法難以合成的分子。利用傳統(tǒng)方法合成該類化合物具有副產(chǎn)物類型多，產(chǎn)率低，原料不易得等缺點(diǎn)。本項(xiàng)研究的目標(biāo)是通過多樣性導(dǎo)向合成的策略，得到一系列以鄰羥基苯甲酰苯胺為母核的小分子，建立具有生物活性的小分子化合物庫，進(jìn)而在藥物早期發(fā)現(xiàn)中進(jìn)行化合物篩選。
研究發(fā)現(xiàn)，在對傘花烴二氯化釕或醋酸鈀的催化下，以三氟乙酸和三氟乙酸酐9:1為混合溶劑，過硫酸鉀為氧化劑，在溫和的溫度下，可以分別實(shí)現(xiàn)苯甲酰苯胺類底物苯甲酸側(cè)或苯胺側(cè)的C-H鍵羥基化反應(yīng)。該類反應(yīng)具有產(chǎn)率高、選擇性好、底物范圍廣的特點(diǎn)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，氮原子上的取代基除甲基外，可以是乙基、芐基等其他基團(tuán)，利用脫芐基的方法可以實(shí)現(xiàn)鄰羥基苯甲酰苯胺的合成，擴(kuò)大了該方法在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。通過該方法得到的鄰羥基苯甲酰苯胺類化合物，利用經(jīng)典方法做衍生，已經(jīng)得到十余個(gè)在多種疾病領(lǐng)域具有應(yīng)用價(jià)值的化合物。目前，利用該方法建立更系統(tǒng)、更全面的小分子化合物庫的工作正在進(jìn)行中。
