國家科學(xué)技術(shù)一等獎
腦起搏器關(guān)鍵技術(shù)、系統(tǒng)與臨床應(yīng)用
主要完成人：李路明、張建國、郝紅偉、馬伯志、姜長青、文雄偉、郭毅、余新光、孟凡剛、凌至培、王偉明、胡春華、張凱、加福民、劉方軍
主要完成單位：清華大學(xué)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，中國人民解放軍總醫(yī)院，北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司
你能想象這樣神奇的一幕嗎？一位帕金森病晚期患者，在植入腦起搏器后，只要打開遙控開關(guān)，身體立刻停止震顫并能夠自如行走。這就是清華大學(xué)航天航空學(xué)院李路明團(tuán)隊(duì)“腦起搏器關(guān)鍵技術(shù)、系統(tǒng)與臨床應(yīng)用”項(xiàng)目為患者實(shí)現(xiàn)的治療“魔法”。
經(jīng)過18年不懈努力，李路明團(tuán)隊(duì)自主突破核心技術(shù)，打破美國獨(dú)家壟斷，攻克了多項(xiàng)世界難題，開創(chuàng)了我國有源植入醫(yī)療器械超越進(jìn)口的先河，成為近20年該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)領(lǐng)跑的成功范例。
1月8日上午，李路明代表團(tuán)隊(duì)在人民大會堂領(lǐng)取了國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎一等獎證書。
在“一張白紙”上繪制有源植入醫(yī)療器械新格局
提起帕金森病，數(shù)學(xué)家陳景潤、拳王阿里等都曾受其折磨，可以說這是一種為常見的“老年病”。據(jù)統(tǒng)計，帕金森病在60歲以上的人口中發(fā)病率高達(dá)1%，我國帕金森病患者現(xiàn)已超過200萬。由于目前尚無根治方法，長期服藥的帕金森病患者，藥物療效會逐漸下降，并產(chǎn)生開關(guān)現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象、異動癥等并發(fā)癥。這時候，腦起搏器便成為萬千患者的唯一希望。
腦起搏器是腦深部電刺激療法(DBS)的俗稱，這種直接作用于神經(jīng)中樞的人工裝置，通過埋植于胸前的脈沖發(fā)生器向植入在大腦特定靶點(diǎn)的電極發(fā)放弱電脈沖，刺激腦內(nèi)控制運(yùn)動的相關(guān)神經(jīng)核團(tuán)，抑制引起帕金森病癥狀的異常腦神經(jīng)信號，從而消除因帕金森病導(dǎo)致的運(yùn)動失能，并減輕服用藥物產(chǎn)生的運(yùn)動癥狀波動和異動，成為藥物“蜜月期”結(jié)束后首選的治療方法。然而多年來，腦起搏器由美國一家公司壟斷，成為臨床上價格昂貴的高值耗材之一，讓很多患者望而卻步。
在近10年的研發(fā)攻關(guān)后，2009年11月，首例清華腦起搏器治療帕金森病臨床試驗(yàn)手術(shù)成功完成。
這枚重量僅為37克的腦起搏器，由58種加工方法、182套制造模具、406個工藝包、891套工裝卡具、1821種物料器件和3000份以上控制文件凝結(jié)而成，在近乎“一張白紙”狀態(tài)的有源植入醫(yī)療器械領(lǐng)域開拓了“中國制造”的版圖。
此后的一切，都順理成章起來。
2012年，由清華大學(xué)主持、北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司和北京天壇醫(yī)院參與共建的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)國家工程實(shí)驗(yàn)室成立，推動醫(yī)工融合、自主研發(fā)。
2013年，清華腦起搏器獲得CFDA頒發(fā)的注冊證，到目前為止形成了包括單通道、雙通道、雙通道可充電在內(nèi)的系列化腦起搏器產(chǎn)品，共有6個三類醫(yī)療器械注冊證和4個二類醫(yī)療器械注冊證，在全國近200家醫(yī)院完成超過1.2萬例次植入，2017年國內(nèi)植入占比達(dá)60%，平均為每位患者節(jié)省10萬元，近三年節(jié)支超過4億元。
2016年全系列腦起搏器獲得權(quán)威CE認(rèn)證后，“清華牌”腦起搏器沿“一帶一路”走出國門，2017年在巴基斯坦、孟加拉和印度尼西亞等國實(shí)現(xiàn)臨床植入，2018年在英國實(shí)現(xiàn)植入，成功進(jìn)入歐洲發(fā)達(dá)國家市場。
到目前為止，擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的清華腦起搏器項(xiàng)目獲得97項(xiàng)國內(nèi)外授權(quán)專利，榮獲5項(xiàng)國內(nèi)外發(fā)明金獎、最佳獎、特別獎。發(fā)表論文115篇，其中SCI檢索43篇，EI檢索50篇。
應(yīng)臨床需求之“托付”開始攻關(guān)
作為一名航天航空學(xué)院的教授，李路明將研究方向定位于腦起搏器的研發(fā)和應(yīng)用，還頗有點(diǎn)“受人之托”的意味。
時間回到2000年。在清華大學(xué)和北京天壇醫(yī)院的學(xué)科交流中，北京天壇醫(yī)院的王忠誠院士向李路明提出了研發(fā)倡議，希望研究有重大的臨床、經(jīng)濟(jì)和科學(xué)價值的腦起搏器。以臨床需求為契機(jī)，李路明一直以來對醫(yī)學(xué)的研究興趣被再次點(diǎn)燃。“我本身的專業(yè)與航天醫(yī)療裝備相關(guān)，也一直想做能切實(shí)解決人類需求問題的科研，加之身邊親人的身體狀況，沒有不挑戰(zhàn)的理由。而且錯過黃金時間，也許再也沒可能做成了。”李路明進(jìn)一步解釋，自己喜歡做“不擁擠”的研究，去完成一項(xiàng)兼具學(xué)術(shù)和臨床價值的“實(shí)實(shí)在在能留一點(diǎn)東西的科研”。
面對被譽(yù)為神經(jīng)外科醫(yī)療器械的“大飛機(jī)”的腦起搏器，李路明開始思考這條沒有先例可循的道路該如何走下去。以“工科化”的認(rèn)識方式，他首先從邏輯上理清了可行性路線。
最重要的是安全可靠性。“如果我們的親人需要，不考慮經(jīng)濟(jì)因素，你會選擇自己研發(fā)的產(chǎn)品嗎？”李路明自始至終都在強(qiáng)調(diào)，安全可靠是一切的前提，也可以說是航天領(lǐng)域出身的團(tuán)隊(duì)得天獨(dú)厚的優(yōu)勢。
最大的挑戰(zhàn)是制造。“這個時代，從發(fā)現(xiàn)到應(yīng)用的距離空前縮短，這對產(chǎn)品制造提出了很大的挑戰(zhàn)。”對李路明而言，解決問題的兩個有效方式，一是發(fā)揮“不實(shí)驗(yàn)、不相信”的航天研究精神，用事實(shí)推進(jìn)；二則是充分利用清華多學(xué)科交叉融合的平臺，與材料、機(jī)械、醫(yī)學(xué)等不同學(xué)科背景的學(xué)者充分交流，并打造一支多學(xué)科背景的研究團(tuán)隊(duì)。
最可行的路徑則是分三步走。李路明回想起當(dāng)時的心路歷程：首先要跟蹤國外最先進(jìn)技術(shù)，在技術(shù)指標(biāo)上達(dá)到臨床可信的水平；二要立足中國國情，站在病人的角度看問題，充分考慮安全、成本和術(shù)后的人文關(guān)懷；三要體現(xiàn)大學(xué)的研究價值，在商業(yè)維度之外形成創(chuàng)新源頭，把交叉研究、學(xué)生培養(yǎng)和治病救人有機(jī)整合。
沿著既定道路堅(jiān)定走下去，李路明說：“在意想不到的地方實(shí)現(xiàn)重大進(jìn)展，本身就是科研的魅力之一。”
在“一窮二白”的領(lǐng)域解決世界性難題
李路明團(tuán)隊(duì)的研究對象，是高度精密和復(fù)雜的人腦。腦起搏器的電極需長期植入大腦深部，并接受植入于胸前皮下的脈沖發(fā)生器輸出的脈沖電流對大腦進(jìn)行持續(xù)刺激，這對植入系統(tǒng)提出了苛刻的安全、可靠和穩(wěn)定性要求。而國外技術(shù)壟斷加之我國高端醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)薄弱的制約，更使這一任務(wù)難上加難。
十幾年過去，團(tuán)隊(duì)的成績單里寫下了一系列原創(chuàng)性的理論、方法和技術(shù)突破，針對臨床中面對的世界性技術(shù)難題，為患者提供“穩(wěn)步態(tài)、零灼傷、無斷裂、異地程控”的清華腦起搏器。
臨床表明，90%以上的晚期帕金森病患者存在步態(tài)障礙。面對長期困擾，李路明團(tuán)隊(duì)敢于突破榮獲2014年拉斯克獎的恒頻刺激范式，創(chuàng)造性提出針對多病態(tài)節(jié)律采用不同對應(yīng)頻率、分時組合的原創(chuàng)性“變頻刺激”方式，首次實(shí)現(xiàn)了帕金森病運(yùn)動與步態(tài)障礙的同步治療。能夠明顯改善患者步態(tài)的變頻刺激療法已被納入中美專家共同署名的帕金森病專家共識，來自美國、英國等全球37位腦調(diào)控權(quán)威專家聯(lián)名發(fā)表文章認(rèn)為“這是最新的治療進(jìn)展”。
除了良好的安全性和有效性之外，李路明團(tuán)隊(duì)還希望進(jìn)一步打造清華腦起搏器的“患者友好性”。“相信大部分中國患者更傾向于只進(jìn)行一次手術(shù)，而后依靠體外充電的治療模式，這不僅能夠避免每隔幾年手術(shù)更換脈沖發(fā)生器帶給患者的痛苦，而且能夠大幅降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)。” 李路明介紹。但渦流發(fā)熱可能帶來體內(nèi)灼傷風(fēng)險，國外的類似產(chǎn)品就曾因灼燒導(dǎo)致大面積召回，面對協(xié)調(diào)充電速率和安全的世界難題，團(tuán)隊(duì)發(fā)明了分形渦流抑制、雙閉環(huán)控制等技術(shù)，首次將高速充電下的溫升控制在2度以內(nèi)。和國外的技術(shù)相比，團(tuán)隊(duì)產(chǎn)品充電效率提高了3.8倍，目前安全充電20萬次以上，并在全球首次實(shí)現(xiàn)腦起搏器10年以上的質(zhì)保壽命。
更需要避免的還有電極斷裂問題。植入人腦的電極在術(shù)后使用過程中存在1%-5%的斷裂率，一旦斷裂，就需重新開顱手術(shù)。但這一對患者而言的災(zāi)難性問題在機(jī)理和解決方法上卻一直懸而未決。為揭示顱腦電極疲勞斷裂機(jī)制，李路明團(tuán)隊(duì)研制仿真疲勞實(shí)驗(yàn)機(jī)，首次發(fā)現(xiàn)導(dǎo)線拉伸變形使疲勞壽命成指數(shù)降低的規(guī)律，并根據(jù)斷裂原因，在網(wǎng)狀強(qiáng)化新結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上發(fā)明了骨槽固定新術(shù)式，杜絕頭頸運(yùn)動拉伸的斷裂根源。在采用這些技術(shù)改進(jìn)之后，沒有出現(xiàn)過斷裂事故。
植入術(shù)后，患者需根據(jù)病情，定期返回醫(yī)院程控，由主治醫(yī)師調(diào)整優(yōu)化刺激參數(shù)，旅途勞頓對偏遠(yuǎn)地區(qū)的患者及家庭是沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。為此，李路明團(tuán)隊(duì)建立了遠(yuǎn)程程控體系，患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，通過互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)與遠(yuǎn)程的主治醫(yī)生建立音頻、視頻和數(shù)據(jù)鏈接，實(shí)現(xiàn)異地的遠(yuǎn)程程控，將術(shù)后返診經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減少90%以上，進(jìn)而以該技術(shù)為核心建立了分級診療體系，促進(jìn)帕金森病的規(guī)范化治療。遠(yuǎn)程程控技術(shù)已經(jīng)納入中國帕金森病腦起搏器術(shù)后程控專家共識，部署于20家大醫(yī)院，200家地方醫(yī)院，累計程控患者超過3000人次，并實(shí)現(xiàn)了對新加坡、西班牙等地患者的跨國程控。通過項(xiàng)目的推動，腦起搏器手術(shù)醫(yī)院和醫(yī)生增加了20多倍，并為印尼、新加坡、巴西等9國培訓(xùn)醫(yī)生，實(shí)現(xiàn)了中國診療范式的海外推廣。
集成電路、封裝工藝、嵌入式軟件、可靠性測試、焊接、生物相容性材料、無線通信、電磁場、神經(jīng)影像、神經(jīng)電生理等等，團(tuán)隊(duì)成員充分各自擅長的專業(yè)技術(shù)，形成合力，自主設(shè)計研制了系列腦起搏器系統(tǒng)，包括植入體內(nèi)的脈沖發(fā)生器、延長導(dǎo)線和電極，以及醫(yī)生程控儀、體外充電器、測試刺激器、患者控制器等體外設(shè)備，構(gòu)建起研發(fā)制造腦起搏器的關(guān)鍵技術(shù)、工程制造和臨床應(yīng)用三大體系，用重量更輕、壽命更長、性價比更高的引領(lǐng)性產(chǎn)品，使患者得到了更有效、更安全、更可靠、更便利的臨床治療。
用研究價值收縮困難的邊界
面向臨床需求開展旨在走出實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)研究，面對病人提供不容出錯的解決方案，其中的困難可想而知。但當(dāng)被問到印象最深的壁壘時，李路明提及更多的卻是感恩，感恩學(xué)校的支持，感恩團(tuán)隊(duì)的協(xié)助合作，感恩這個時代，共同完成了一項(xiàng)有價值的研究。
當(dāng)然，在只言片語中，我們?nèi)匀荒芨惺艹煽兊膩碇灰住?/p>
初始成員大多為工科出身的團(tuán)隊(duì)，為了彌補(bǔ)臨床方面的欠缺，主動和要求最嚴(yán)格的醫(yī)院及醫(yī)生合作，并多次到現(xiàn)場觀摩手術(shù)。長期的動物植入實(shí)驗(yàn)，也出現(xiàn)過產(chǎn)品在兔子體內(nèi)密封不佳、猴子術(shù)后出現(xiàn)副作用等意想不到的變數(shù)，更不用說技術(shù)突破路上那些掉進(jìn)數(shù)據(jù)汪洋中的不成功案例。
李路明還記得，研發(fā)的老師們在醫(yī)院共同參加第一例患者植入后的開機(jī)程控，當(dāng)隨著刺激電壓的緩緩提升，患者震顫的手臂驀然靜止下來時，大家都激動得淚流滿面。
但是，困難的邊界遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了大學(xué)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)突破的范疇。
博士后加福民2010年就加入團(tuán)隊(duì)，從接觸臨床試驗(yàn)的第4例患者開始，深切體驗(yàn)了“頂天立地”的研究必須要面臨的挑戰(zhàn)。短時間內(nèi)需要攻克“沒人做過的”變頻刺激等難題本就是不小的壓力，但寶貴的時間，還需分配到醫(yī)生、患者和企業(yè)的多方溝通上。當(dāng)時的加福民，不僅需要主動尋找志同道合且能夠并肩作戰(zhàn)的合作伙伴，還需要承擔(dān)與臨床試驗(yàn)患者溝通的職責(zé)。“作為直接聯(lián)系人，我堅(jiān)信我們認(rèn)真做出的產(chǎn)品安全穩(wěn)定，但畢竟是第一次臨床試驗(yàn)，所以我也很理解患者們植入后的忐忑的心情。當(dāng)時確實(shí)發(fā)生過很多意想不到的狀況，凌晨5點(diǎn)，可能有患者打進(jìn)電話告知復(fù)診需求；晚上12點(diǎn)，會有患者因?yàn)槿狈?jīng)驗(yàn)進(jìn)行電話咨詢；每天24小時，在跟臺手術(shù)和程控管理上，幾乎沒有松懈下來過。”
如何“撐過去”？彼時還是一名博士生的加福民與李路明老師談過心，得到過鞭策，但更重要的，還是看到患者明顯改善的信心和成就感。“我是醫(yī)學(xué)專業(yè)出身的，我對這份事業(yè)和團(tuán)隊(duì)的文化非常認(rèn)可，堅(jiān)守創(chuàng)新路上的安全與責(zé)任，就像我的名字，‘加福民’，加福于人民。”
在更有挑戰(zhàn)的平臺上擴(kuò)展價值
如今，李路明領(lǐng)導(dǎo)的腦調(diào)控創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)有近30名師生，大部分成員均為國內(nèi)成長起來的年輕人，擁有航天、生物醫(yī)學(xué)、機(jī)械、自動化、計算機(jī)等不同學(xué)科背景。他們其中，有沿著機(jī)制原理深入鉆研的堅(jiān)守者，也有開闊視野、擴(kuò)展適應(yīng)癥的探路人。
博士生陳玥就是沿著機(jī)制原理進(jìn)發(fā)的一員。幾年來，她與同學(xué)們在實(shí)驗(yàn)室老師的支持下長期隨訪14位腦起搏器術(shù)后患者的腦電信號，結(jié)合復(fù)雜的行為過程刻畫人腦活動，共同完成了深部腦電采集，集成了罕見且完整的數(shù)據(jù)。她介紹道，因?yàn)橹挥星迦A腦起搏器具備刺激時同步采集的功能，這是目前國際上體量最大的深部腦電數(shù)據(jù)，而實(shí)驗(yàn)室，則準(zhǔn)備將捕捉到腦深部信號的“幸運(yùn)”數(shù)據(jù)，整理上傳于全球共享的數(shù)據(jù)庫。“人多力量大”，陳玥說，希望來自中國的稀有數(shù)據(jù)吸引國際研究熱情，共同推動機(jī)制原理問題的解決。
合作共贏的理念由來已久，2016年，實(shí)驗(yàn)室即聯(lián)合《科學(xué)》雜志設(shè)立全球首個神經(jīng)調(diào)控學(xué)術(shù)獎——Science-PINS Prize for Neuromodulation ，推動領(lǐng)域的全球技術(shù)進(jìn)步。
為神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域的研究提供支撐，李路明和團(tuán)隊(duì)還有更加廣闊的前景設(shè)想。“基礎(chǔ)和工程是兩個發(fā)動機(jī)”，李路明說，團(tuán)隊(duì)將做好工程技術(shù)研發(fā)與完善，同時也希望在新療法方面下功夫，形成對科學(xué)問題更加深入的認(rèn)識。
腦起搏器到現(xiàn)在已經(jīng)可以用來治療帕金森病、特發(fā)性震顫、肌張力障礙、強(qiáng)迫癥、癲癇等一系列疾病，而全世界范圍內(nèi)更是有腦起搏器針對39種病的400多個臨床試驗(yàn)在開展，腦起搏器未來的發(fā)展和應(yīng)用前景廣闊。“我們始終對科學(xué)懷有敬畏之心，把患者放在第一位，期待通過我們自己的工作，將腦起搏器打造成一個大腦疾病研究的利器，同時可以解決更多的臨床問題，為相關(guān)疾病的患者造福。”李路明說。
這個團(tuán)隊(duì)的方向，正如李路明辦公室墻壁上掛著四個簡單而堅(jiān)定的大字——“天天向上”。
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文字及視頻來源：“清華大學(xué)”微信公眾號
