國(guó)家科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)
腦起搏器關(guān)鍵技術(shù)、系統(tǒng)與臨床應(yīng)用
主要完成人：李路明,、張建國(guó),、郝紅偉,、馬伯志,、姜長(zhǎng)青,、文雄偉,、郭毅,、余新光,、孟凡剛,、凌至培、王偉明,、胡春華,、張凱、加福民,、劉方軍
主要完成單位：清華大學(xué),，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院,，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院,，北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司
你能想象這樣神奇的一幕嗎？一位帕金森病晚期患者,，在植入腦起搏器后,，只要打開(kāi)遙控開(kāi)關(guān)，身體立刻停止震顫并能夠自如行走,。這就是清華大學(xué)航天航空學(xué)院李路明團(tuán)隊(duì)“腦起搏器關(guān)鍵技術(shù),、系統(tǒng)與臨床應(yīng)用”項(xiàng)目為患者實(shí)現(xiàn)的治療“魔法”。
經(jīng)過(guò)18年不懈努力,，李路明團(tuán)隊(duì)自主突破核心技術(shù),，打破美國(guó)獨(dú)家壟斷，攻克了多項(xiàng)世界難題,，開(kāi)創(chuàng)了我國(guó)有源植入醫(yī)療器械超越進(jìn)口的先河,，成為近20年該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)領(lǐng)跑的成功范例。
1月8日上午,，李路明代表團(tuán)隊(duì)在人民大會(huì)堂領(lǐng)取了國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)證書(shū),。
在“一張白紙”上繪制有源植入醫(yī)療器械新格局
提起帕金森病，數(shù)學(xué)家陳景潤(rùn),、拳王阿里等都曾受其折磨,，可以說(shuō)這是一種為常見(jiàn)的“老年病”。據(jù)統(tǒng)計(jì),，帕金森病在60歲以上的人口中發(fā)病率高達(dá)1%,，我國(guó)帕金森病患者現(xiàn)已超過(guò)200萬(wàn)。由于目前尚無(wú)根治方法,，長(zhǎng)期服藥的帕金森病患者,，藥物療效會(huì)逐漸下降，并產(chǎn)生開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象,、異動(dòng)癥等并發(fā)癥,。這時(shí)候，腦起搏器便成為萬(wàn)千患者的唯一希望,。
腦起搏器是腦深部電刺激療法(DBS)的俗稱(chēng),，這種直接作用于神經(jīng)中樞的人工裝置，通過(guò)埋植于胸前的脈沖發(fā)生器向植入在大腦特定靶點(diǎn)的電極發(fā)放弱電脈沖,，刺激腦內(nèi)控制運(yùn)動(dòng)的相關(guān)神經(jīng)核團(tuán),，抑制引起帕金森病癥狀的異常腦神經(jīng)信號(hào)，從而消除因帕金森病導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)失能,，并減輕服用藥物產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和異動(dòng),，成為藥物“蜜月期”結(jié)束后首選的治療方法。然而多年來(lái),，腦起搏器由美國(guó)一家公司壟斷,，成為臨床上價(jià)格昂貴的高值耗材之一，讓很多患者望而卻步,。
在近10年的研發(fā)攻關(guān)后,，2009年11月，首例清華腦起搏器治療帕金森病臨床試驗(yàn)手術(shù)成功完成,。
這枚重量?jī)H為37克的腦起搏器,，由58種加工方法、182套制造模具,、406個(gè)工藝包,、891套工裝卡具、1821種物料器件和3000份以上控制文件凝結(jié)而成,，在近乎“一張白紙”狀態(tài)的有源植入醫(yī)療器械領(lǐng)域開(kāi)拓了“中國(guó)制造”的版圖,。
此后的一切，都順理成章起來(lái),。
2012年,，由清華大學(xué)主持、北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司和北京天壇醫(yī)院參與共建的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室成立,，推動(dòng)醫(yī)工融合,、自主研發(fā)。
2013年,，清華腦起搏器獲得CFDA頒發(fā)的注冊(cè)證,，到目前為止形成了包括單通道、雙通道,、雙通道可充電在內(nèi)的系列化腦起搏器產(chǎn)品,，共有6個(gè)三類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)證和4個(gè)二類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)證，在全國(guó)近200家醫(yī)院完成超過(guò)1.2萬(wàn)例次植入,，2017年國(guó)內(nèi)植入占比達(dá)60%,，平均為每位患者節(jié)省10萬(wàn)元，近三年節(jié)支超過(guò)4億元,。
2016年全系列腦起搏器獲得權(quán)威CE認(rèn)證后,，“清華牌”腦起搏器沿“一帶一路”走出國(guó)門(mén)，2017年在巴基斯坦,、孟加拉和印度尼西亞等國(guó)實(shí)現(xiàn)臨床植入,，2018年在英國(guó)實(shí)現(xiàn)植入，成功進(jìn)入歐洲發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng),。
到目前為止,，擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的清華腦起搏器項(xiàng)目獲得97項(xiàng)國(guó)內(nèi)外授權(quán)專(zhuān)利，榮獲5項(xiàng)國(guó)內(nèi)外發(fā)明金獎(jiǎng),、最佳獎(jiǎng),、特別獎(jiǎng)。發(fā)表論文115篇,，其中SCI檢索43篇,，EI檢索50篇。
應(yīng)臨床需求之“托付”開(kāi)始攻關(guān)
作為一名航天航空學(xué)院的教授,，李路明將研究方向定位于腦起搏器的研發(fā)和應(yīng)用,，還頗有點(diǎn)“受人之托”的意味。
時(shí)間回到2000年,。在清華大學(xué)和北京天壇醫(yī)院的學(xué)科交流中,，北京天壇醫(yī)院的王忠誠(chéng)院士向李路明提出了研發(fā)倡議，希望研究有重大的臨床,、經(jīng)濟(jì)和科學(xué)價(jià)值的腦起搏器,。以臨床需求為契機(jī)，李路明一直以來(lái)對(duì)醫(yī)學(xué)的研究興趣被再次點(diǎn)燃,。“我本身的專(zhuān)業(yè)與航天醫(yī)療裝備相關(guān),，也一直想做能切實(shí)解決人類(lèi)需求問(wèn)題的科研，加之身邊親人的身體狀況,，沒(méi)有不挑戰(zhàn)的理由,。而且錯(cuò)過(guò)黃金時(shí)間，也許再也沒(méi)可能做成了,。”李路明進(jìn)一步解釋?zhuān)约合矚g做“不擁擠”的研究,，去完成一項(xiàng)兼具學(xué)術(shù)和臨床價(jià)值的“實(shí)實(shí)在在能留一點(diǎn)東西的科研”。
面對(duì)被譽(yù)為神經(jīng)外科醫(yī)療器械的“大飛機(jī)”的腦起搏器,，李路明開(kāi)始思考這條沒(méi)有先例可循的道路該如何走下去,。以“工科化”的認(rèn)識(shí)方式,，他首先從邏輯上理清了可行性路線(xiàn)。
最重要的是安全可靠性,。“如果我們的親人需要,，不考慮經(jīng)濟(jì)因素，你會(huì)選擇自己研發(fā)的產(chǎn)品嗎,？”李路明自始至終都在強(qiáng)調(diào),，安全可靠是一切的前提，也可以說(shuō)是航天領(lǐng)域出身的團(tuán)隊(duì)得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì),。
最大的挑戰(zhàn)是制造,。“這個(gè)時(shí)代，從發(fā)現(xiàn)到應(yīng)用的距離空前縮短,，這對(duì)產(chǎn)品制造提出了很大的挑戰(zhàn),。”對(duì)李路明而言，解決問(wèn)題的兩個(gè)有效方式,，一是發(fā)揮“不實(shí)驗(yàn),、不相信”的航天研究精神，用事實(shí)推進(jìn),；二則是充分利用清華多學(xué)科交叉融合的平臺(tái),，與材料、機(jī)械,、醫(yī)學(xué)等不同學(xué)科背景的學(xué)者充分交流,，并打造一支多學(xué)科背景的研究團(tuán)隊(duì)。
最可行的路徑則是分三步走,。李路明回想起當(dāng)時(shí)的心路歷程：首先要跟蹤國(guó)外最先進(jìn)技術(shù),，在技術(shù)指標(biāo)上達(dá)到臨床可信的水平；二要立足中國(guó)國(guó)情,，站在病人的角度看問(wèn)題,，充分考慮安全、成本和術(shù)后的人文關(guān)懷,；三要體現(xiàn)大學(xué)的研究?jī)r(jià)值,，在商業(yè)維度之外形成創(chuàng)新源頭，把交叉研究,、學(xué)生培養(yǎng)和治病救人有機(jī)整合,。
沿著既定道路堅(jiān)定走下去，李路明說(shuō)：“在意想不到的地方實(shí)現(xiàn)重大進(jìn)展,，本身就是科研的魅力之一,。”
在“一窮二白”的領(lǐng)域解決世界性難題
李路明團(tuán)隊(duì)的研究對(duì)象，是高度精密和復(fù)雜的人腦,。腦起搏器的電極需長(zhǎng)期植入大腦深部,，并接受植入于胸前皮下的脈沖發(fā)生器輸出的脈沖電流對(duì)大腦進(jìn)行持續(xù)刺激,，這對(duì)植入系統(tǒng)提出了苛刻的安全、可靠和穩(wěn)定性要求,。而國(guó)外技術(shù)壟斷加之我國(guó)高端醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)薄弱的制約,，更使這一任務(wù)難上加難。
十幾年過(guò)去,，團(tuán)隊(duì)的成績(jī)單里寫(xiě)下了一系列原創(chuàng)性的理論,、方法和技術(shù)突破,，針對(duì)臨床中面對(duì)的世界性技術(shù)難題,，為患者提供“穩(wěn)步態(tài)、零灼傷,、無(wú)斷裂,、異地程控”的清華腦起搏器。
臨床表明,，90%以上的晚期帕金森病患者存在步態(tài)障礙,。面對(duì)長(zhǎng)期困擾，李路明團(tuán)隊(duì)敢于突破榮獲2014年拉斯克獎(jiǎng)的恒頻刺激范式,，創(chuàng)造性提出針對(duì)多病態(tài)節(jié)律采用不同對(duì)應(yīng)頻率,、分時(shí)組合的原創(chuàng)性“變頻刺激”方式，首次實(shí)現(xiàn)了帕金森病運(yùn)動(dòng)與步態(tài)障礙的同步治療,。能夠明顯改善患者步態(tài)的變頻刺激療法已被納入中美專(zhuān)家共同署名的帕金森病專(zhuān)家共識(shí),，來(lái)自美國(guó)、英國(guó)等全球37位腦調(diào)控權(quán)威專(zhuān)家聯(lián)名發(fā)表文章認(rèn)為“這是最新的治療進(jìn)展”,。
除了良好的安全性和有效性之外,，李路明團(tuán)隊(duì)還希望進(jìn)一步打造清華腦起搏器的“患者友好性”。“相信大部分中國(guó)患者更傾向于只進(jìn)行一次手術(shù),，而后依靠體外充電的治療模式,，這不僅能夠避免每隔幾年手術(shù)更換脈沖發(fā)生器帶給患者的痛苦，而且能夠大幅降低醫(yī)療負(fù)擔(dān),。” 李路明介紹,。但渦流發(fā)熱可能帶來(lái)體內(nèi)灼傷風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)外的類(lèi)似產(chǎn)品就曾因灼燒導(dǎo)致大面積召回,，面對(duì)協(xié)調(diào)充電速率和安全的世界難題,，團(tuán)隊(duì)發(fā)明了分形渦流抑制、雙閉環(huán)控制等技術(shù),，首次將高速充電下的溫升控制在2度以?xún)?nèi),。和國(guó)外的技術(shù)相比，團(tuán)隊(duì)產(chǎn)品充電效率提高了3.8倍,，目前安全充電20萬(wàn)次以上,，并在全球首次實(shí)現(xiàn)腦起搏器10年以上的質(zhì)保壽命,。
更需要避免的還有電極斷裂問(wèn)題。植入人腦的電極在術(shù)后使用過(guò)程中存在1%-5%的斷裂率,，一旦斷裂,，就需重新開(kāi)顱手術(shù)。但這一對(duì)患者而言的災(zāi)難性問(wèn)題在機(jī)理和解決方法上卻一直懸而未決,。為揭示顱腦電極疲勞斷裂機(jī)制,，李路明團(tuán)隊(duì)研制仿真疲勞實(shí)驗(yàn)機(jī)，首次發(fā)現(xiàn)導(dǎo)線(xiàn)拉伸變形使疲勞壽命成指數(shù)降低的規(guī)律,，并根據(jù)斷裂原因,，在網(wǎng)狀強(qiáng)化新結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上發(fā)明了骨槽固定新術(shù)式，杜絕頭頸運(yùn)動(dòng)拉伸的斷裂根源,。在采用這些技術(shù)改進(jìn)之后,，沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)斷裂事故。
植入術(shù)后,，患者需根據(jù)病情,，定期返回醫(yī)院程控，由主治醫(yī)師調(diào)整優(yōu)化刺激參數(shù),，旅途勞頓對(duì)偏遠(yuǎn)地區(qū)的患者及家庭是沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān),。為此，李路明團(tuán)隊(duì)建立了遠(yuǎn)程程控體系,，患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,，通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)與遠(yuǎn)程的主治醫(yī)生建立音頻、視頻和數(shù)據(jù)鏈接,，實(shí)現(xiàn)異地的遠(yuǎn)程程控,，將術(shù)后返診經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減少90%以上，進(jìn)而以該技術(shù)為核心建立了分級(jí)診療體系,，促進(jìn)帕金森病的規(guī)范化治療,。遠(yuǎn)程程控技術(shù)已經(jīng)納入中國(guó)帕金森病腦起搏器術(shù)后程控專(zhuān)家共識(shí)，部署于20家大醫(yī)院,，200家地方醫(yī)院,，累計(jì)程控患者超過(guò)3000人次，并實(shí)現(xiàn)了對(duì)新加坡,、西班牙等地患者的跨國(guó)程控,。通過(guò)項(xiàng)目的推動(dòng)，腦起搏器手術(shù)醫(yī)院和醫(yī)生增加了20多倍,，并為印尼,、新加坡、巴西等9國(guó)培訓(xùn)醫(yī)生,，實(shí)現(xiàn)了中國(guó)診療范式的海外推廣,。
集成電路,、封裝工藝、嵌入式軟件,、可靠性測(cè)試,、焊接、生物相容性材料,、無(wú)線(xiàn)通信,、電磁場(chǎng)、神經(jīng)影像,、神經(jīng)電生理等等,，團(tuán)隊(duì)成員充分各自擅長(zhǎng)的專(zhuān)業(yè)技術(shù)，形成合力,，自主設(shè)計(jì)研制了系列腦起搏器系統(tǒng),，包括植入體內(nèi)的脈沖發(fā)生器,、延長(zhǎng)導(dǎo)線(xiàn)和電極,，以及醫(yī)生程控儀、體外充電器,、測(cè)試刺激器,、患者控制器等體外設(shè)備，構(gòu)建起研發(fā)制造腦起搏器的關(guān)鍵技術(shù),、工程制造和臨床應(yīng)用三大體系,，用重量更輕、壽命更長(zhǎng),、性?xún)r(jià)比更高的引領(lǐng)性產(chǎn)品,，使患者得到了更有效、更安全,、更可靠,、更便利的臨床治療。
用研究?jī)r(jià)值收縮困難的邊界
面向臨床需求開(kāi)展旨在走出實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)研究,，面對(duì)病人提供不容出錯(cuò)的解決方案,，其中的困難可想而知。但當(dāng)被問(wèn)到印象最深的壁壘時(shí),，李路明提及更多的卻是感恩,，感恩學(xué)校的支持，感恩團(tuán)隊(duì)的協(xié)助合作,，感恩這個(gè)時(shí)代,，共同完成了一項(xiàng)有價(jià)值的研究。
當(dāng)然,，在只言片語(yǔ)中,，我們?nèi)匀荒芨惺艹煽?jī)的來(lái)之不易,。
初始成員大多為工科出身的團(tuán)隊(duì)，為了彌補(bǔ)臨床方面的欠缺,，主動(dòng)和要求最嚴(yán)格的醫(yī)院及醫(yī)生合作,，并多次到現(xiàn)場(chǎng)觀(guān)摩手術(shù)。長(zhǎng)期的動(dòng)物植入實(shí)驗(yàn),，也出現(xiàn)過(guò)產(chǎn)品在兔子體內(nèi)密封不佳,、猴子術(shù)后出現(xiàn)副作用等意想不到的變數(shù)，更不用說(shuō)技術(shù)突破路上那些掉進(jìn)數(shù)據(jù)汪洋中的不成功案例,。
李路明還記得,，研發(fā)的老師們?cè)卺t(yī)院共同參加第一例患者植入后的開(kāi)機(jī)程控，當(dāng)隨著刺激電壓的緩緩提升,，患者震顫的手臂驀然靜止下來(lái)時(shí),，大家都激動(dòng)得淚流滿(mǎn)面。
但是,，困難的邊界遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了大學(xué)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)突破的范疇,。
博士后加福民2010年就加入團(tuán)隊(duì)，從接觸臨床試驗(yàn)的第4例患者開(kāi)始,，深切體驗(yàn)了“頂天立地”的研究必須要面臨的挑戰(zhàn),。短時(shí)間內(nèi)需要攻克“沒(méi)人做過(guò)的”變頻刺激等難題本就是不小的壓力，但寶貴的時(shí)間,，還需分配到醫(yī)生,、患者和企業(yè)的多方溝通上。當(dāng)時(shí)的加福民,，不僅需要主動(dòng)尋找志同道合且能夠并肩作戰(zhàn)的合作伙伴,，還需要承擔(dān)與臨床試驗(yàn)患者溝通的職責(zé)。“作為直接聯(lián)系人,，我堅(jiān)信我們認(rèn)真做出的產(chǎn)品安全穩(wěn)定,，但畢竟是第一次臨床試驗(yàn)，所以我也很理解患者們植入后的忐忑的心情,。當(dāng)時(shí)確實(shí)發(fā)生過(guò)很多意想不到的狀況,，凌晨5點(diǎn)，可能有患者打進(jìn)電話(huà)告知復(fù)診需求,；晚上12點(diǎn),，會(huì)有患者因?yàn)槿狈?jīng)驗(yàn)進(jìn)行電話(huà)咨詢(xún)；每天24小時(shí),，在跟臺(tái)手術(shù)和程控管理上,，幾乎沒(méi)有松懈下來(lái)過(guò)。”
如何“撐過(guò)去”？彼時(shí)還是一名博士生的加福民與李路明老師談過(guò)心,，得到過(guò)鞭策,，但更重要的，還是看到患者明顯改善的信心和成就感,。“我是醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)出身的,，我對(duì)這份事業(yè)和團(tuán)隊(duì)的文化非常認(rèn)可，堅(jiān)守創(chuàng)新路上的安全與責(zé)任,，就像我的名字,，‘加福民’，加福于人民,。”
在更有挑戰(zhàn)的平臺(tái)上擴(kuò)展價(jià)值
如今,，李路明領(lǐng)導(dǎo)的腦調(diào)控創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)有近30名師生，大部分成員均為國(guó)內(nèi)成長(zhǎng)起來(lái)的年輕人,，擁有航天,、生物醫(yī)學(xué)、機(jī)械,、自動(dòng)化,、計(jì)算機(jī)等不同學(xué)科背景。他們其中,，有沿著機(jī)制原理深入鉆研的堅(jiān)守者,，也有開(kāi)闊視野,、擴(kuò)展適應(yīng)癥的探路人,。
博士生陳玥就是沿著機(jī)制原理進(jìn)發(fā)的一員。幾年來(lái),，她與同學(xué)們?cè)趯?shí)驗(yàn)室老師的支持下長(zhǎng)期隨訪(fǎng)14位腦起搏器術(shù)后患者的腦電信號(hào),，結(jié)合復(fù)雜的行為過(guò)程刻畫(huà)人腦活動(dòng)，共同完成了深部腦電采集,，集成了罕見(jiàn)且完整的數(shù)據(jù),。她介紹道，因?yàn)橹挥星迦A腦起搏器具備刺激時(shí)同步采集的功能,，這是目前國(guó)際上體量最大的深部腦電數(shù)據(jù),，而實(shí)驗(yàn)室，則準(zhǔn)備將捕捉到腦深部信號(hào)的“幸運(yùn)”數(shù)據(jù),，整理上傳于全球共享的數(shù)據(jù)庫(kù),。“人多力量大”，陳玥說(shuō),，希望來(lái)自中國(guó)的稀有數(shù)據(jù)吸引國(guó)際研究熱情,，共同推動(dòng)機(jī)制原理問(wèn)題的解決。
合作共贏的理念由來(lái)已久，2016年,，實(shí)驗(yàn)室即聯(lián)合《科學(xué)》雜志設(shè)立全球首個(gè)神經(jīng)調(diào)控學(xué)術(shù)獎(jiǎng)——Science-PINS Prize for Neuromodulation ,，推動(dòng)領(lǐng)域的全球技術(shù)進(jìn)步。
為神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域的研究提供支撐,，李路明和團(tuán)隊(duì)還有更加廣闊的前景設(shè)想,。“基礎(chǔ)和工程是兩個(gè)發(fā)動(dòng)機(jī)”，李路明說(shuō),，團(tuán)隊(duì)將做好工程技術(shù)研發(fā)與完善,，同時(shí)也希望在新療法方面下功夫，形成對(duì)科學(xué)問(wèn)題更加深入的認(rèn)識(shí),。
腦起搏器到現(xiàn)在已經(jīng)可以用來(lái)治療帕金森病,、特發(fā)性震顫、肌張力障礙,、強(qiáng)迫癥,、癲癇等一系列疾病，而全世界范圍內(nèi)更是有腦起搏器針對(duì)39種病的400多個(gè)臨床試驗(yàn)在開(kāi)展,，腦起搏器未來(lái)的發(fā)展和應(yīng)用前景廣闊,。“我們始終對(duì)科學(xué)懷有敬畏之心，把患者放在第一位,，期待通過(guò)我們自己的工作,，將腦起搏器打造成一個(gè)大腦疾病研究的利器，同時(shí)可以解決更多的臨床問(wèn)題,，為相關(guān)疾病的患者造福,。”李路明說(shuō)。
這個(gè)團(tuán)隊(duì)的方向,，正如李路明辦公室墻壁上掛著四個(gè)簡(jiǎn)單而堅(jiān)定的大字——“天天向上”,。
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