你可能每天握手,、拍打,、擁抱,，可能每天讓你的肌膚成百上千次與衣服,、桌椅,、電腦,、手機等接觸,，卻從來沒有思考過人是如何進行“觸覺”感知的,。你可能更加不會想到的是,，這些對你來說習以為常的事情，對于另一些人卻帶來巨大的痛苦——比如,，癌癥或者關(guān)節(jié)炎患者可能光是穿衣服就會帶來劇烈疼痛,，自閉癥患者通常也會顯示較常人更為敏感的觸覺感知能力，而這一觸覺功能的異?？赡芫褪菍?dǎo)致自閉癥的重要病因之一,。
今年8月，清華大學藥學院肖百龍與生命學院李雪明課題組合作在《自然》雜志發(fā)表題為《哺乳動物觸覺感知離子通道Piezo2的結(jié)構(gòu)與機械門控機制》(Structure and Mechanogating of the Mammalian Tactile Channel Piezo2) 的科研文章，首次解析了介導(dǎo)人體觸覺感知的機械力分子受體-Piezo2離子通道的幾乎完整的三維結(jié)構(gòu),，并揭示了其響應(yīng)機械力刺激的分子作用機制,，不僅為理解觸覺感知的分子機制提供了重要線索，也為開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物并緩解患者的觸覺疼痛奠定了基礎(chǔ),。
據(jù)肖百龍研究員介紹,，觸覺感知源于機械門控陽離子通道對機械力刺激的響應(yīng)，它能引起細胞外的陽離子流入細胞,，進而誘發(fā)神經(jīng)細胞興奮和信號傳遞,，最終導(dǎo)致觸覺的產(chǎn)生。課題組所關(guān)心的一個根本問題是：生物體如何將機械力刺激這一物理信號轉(zhuǎn)化為導(dǎo)致觸覺感知的電化學信號,？
答案的關(guān)鍵在Piezo基因家族上,。科學家們發(fā)現(xiàn)它是編碼哺乳動物機械敏感陽離子通道的充分必要分子組成,，而且Piezo2蛋白被證實能介導(dǎo)哺乳動物的觸覺,、本體覺（譬如體位平衡感知）以及內(nèi)臟覺（譬如肺的收縮擴張以及血壓感知和心率調(diào)節(jié)）的機械感知。攜帶Piezo2功能缺失型突變的人體不僅會表現(xiàn)出觸覺以及本體感覺缺陷,，還會喪失病理狀態(tài)下的機械超敏痛感知,。
兩個課題組利用分子生化、冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析,、電生理膜片鉗等多學科研究手段,，經(jīng)過6年多的不懈努力，克服全長2822個氨基酸的鼠源Piezo2表達量極低的困難,，通過對蛋白純化條件以及冷凍電鏡制樣方法的不斷摸索和優(yōu)化,，最終獲得了性質(zhì)穩(wěn)定均一的蛋白樣品用于冷凍電鏡數(shù)據(jù)采集。
另外,，由于Piezo蛋白具有極高的柔性,，為解析高分辨率結(jié)構(gòu)帶來很大的挑戰(zhàn)。但研究團隊沒有放棄,，最終他們將Piezo2數(shù)據(jù)顆粒進行對稱性擴展,，并切割成三個部分獨立計算，得到高分辨的各部分結(jié)構(gòu)后再拼合成完整結(jié)構(gòu),，克服了柔性問題,，最終獲得了整體分辨率為3.6-3.8埃的三維結(jié)構(gòu)，并首次成功解析了Piezo2蛋白包含38次跨膜螺旋區(qū)的完整拓撲結(jié)構(gòu),，發(fā)現(xiàn)其以三聚體共計114次跨膜螺旋區(qū)的方式組裝成一個非凡的三葉螺旋槳狀結(jié)構(gòu),。每個巨大的槳葉旋臂由9個重復(fù)的跨膜螺旋單元（Transmembrane Helical Unit，非常有意思的是,，其縮寫THU剛好也是清華大學的英文縮寫）串聯(lián)而成,，并承擔機械感受器的功能去控制中心負責離子通透的孔道區(qū),。
《自然》雜志刊發(fā)的評論員文章認為：“解析Piezo2如此大型的膜蛋白結(jié)構(gòu)進而確定每個原子的空間位置，在技術(shù)上是極具挑戰(zhàn)的,。這是單顆粒冷凍電鏡所帶來的‘分辨率革命’時代的又一重要研究成果。鑒于觸覺感知對于理解我們?nèi)祟愖陨硎侨绱说母?，研究Piezo2的機械傳感機制這一極具挑戰(zhàn)性的科學問題值得不懈的努力,。”
除肖百龍,、李雪明外,，研究團隊還包括一批“清華力量”：清華大學藥學院博士后王莉、生命學院2015級博士生周珩,、2013級博士生張明敏及2016級博士生劉文豪為論文并列第一作者,。此外，肖百龍課題組的博士生鄧團,、趙前程（現(xiàn)耶魯大學博士后）,、李祎然也參與了部分研究工作。清華大學冷凍電鏡平臺的雷建林博士為冷凍電鏡數(shù)據(jù)收集提供了幫助,。
肖百龍表示,，通過與李雪明課題組的通力合作，研究團隊的發(fā)現(xiàn)有力地推動了對哺乳動物機械門控Piezo通道的結(jié)構(gòu)和機械門控機制的理解,，也為探究Piezo通道的功能失常所引發(fā)的人類疾病機理提供了堅實的基礎(chǔ),。他們將依托課題組已經(jīng)建立的對Piezo通道的學術(shù)積累，繼續(xù)致力于Piezo通道的藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)工作,。
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藥學院肖百龍與生命學院李雪明課題組合作在《自然》發(fā)文
