讀文獻(xiàn)、開組會、討論課題進(jìn)展、指導(dǎo)實驗、審稿、與同行交流……自2007年從哈佛醫(yī)學(xué)院回國，北京生命科學(xué)研究所資深研究員、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授李文輝十幾年來在實驗室?guī)缀醵既绱硕冗^。2020年秋天，李文輝平靜往復(fù)的實驗室生活出現(xiàn)了一絲波瀾——一封來自大洋彼岸的電子郵件悄然而至：他獲得了巴魯克·布隆伯格獎，這是全球乙肝研究和治療領(lǐng)域的最高榮譽(yù)。
巴魯克·布隆伯格獎的往年得主包括開拓了肝臟及器官移植領(lǐng)域的托馬斯·斯塔茲爾博士，還有發(fā)現(xiàn)丙肝病毒的2020年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎得主哈維·阿爾特博士等優(yōu)秀科學(xué)家。盡管李文輝2012年發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體的研究成果一度轟動國際學(xué)術(shù)界，他在看到郵件的那一刻仍有些不相信。
但在旁人看來，李文輝獲此榮譽(yù)當(dāng)之無愧。他帶領(lǐng)團(tuán)隊歷時五年發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體的研究成果，對于病毒性肝炎的基礎(chǔ)與臨床研究具有里程碑意義。
毅然回國，從零開始挑戰(zhàn)乙肝病毒
我國是世界上感染乙肝病毒人數(shù)最多的國家，約有近1億感染者，每年約30萬人死于慢性乙肝相關(guān)疾病。由于現(xiàn)有藥物不能根治乙肝，病人必須終身服藥。小時候住在鄉(xiāng)衛(wèi)生院后院的李文輝，從小就目睹病痛對患者的折磨，也深知醫(yī)療水平的局限。
1993年，李文輝在蘭州醫(yī)學(xué)院傳染病科實習(xí)期間，在一線接觸的傳染病人大多數(shù)都是乙肝患者，跟隨老師查房時病人的痛苦與無奈讓他印象深刻。“乙肝是病毒學(xué)中的重要難題，也是對中國來說亟待解決的重要問題。”李文輝說，“如果要研究乙型肝炎的相關(guān)問題，中國是合適的地方，也是最需要我的地方。”2007年，李文輝離開哈佛醫(yī)學(xué)院回國，加入北京生命科學(xué)研究所。
乙肝病毒要想感染人類，必須先與細(xì)胞膜上的一個蛋白質(zhì)分子結(jié)合，然后才能進(jìn)入宿主細(xì)胞，這個分子就是HBV（hepatitis B virus）受體，相當(dāng)于乙肝病毒進(jìn)入細(xì)胞的大門。只有找到這個受體，才能深入了解乙肝的感染機(jī)制，進(jìn)而才可能研發(fā)出有效的治療藥物。自上世紀(jì)70年代美國科學(xué)家巴魯克·布隆伯格發(fā)現(xiàn)乙肝病毒以來，40多年過去，尋找乙肝病毒受體的科學(xué)家都無功而返。
2008年李文輝團(tuán)隊幾乎從零開始研究乙肝，單是基礎(chǔ)工作就用了整整兩年。
不同于其他病毒，乙肝病毒只能感染人類、黑猩猩和樹鼩。根據(jù)分析，研究團(tuán)隊認(rèn)為，在現(xiàn)有條件下，這種外形酷似松鼠的類靈長類小動物——樹鼩是唯一的突破口。于是，研究團(tuán)隊購買來兩只樹鼩，從其體內(nèi)取出肝臟細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，建立研究乙肝病毒的體外感染模型，期望以此邁出發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體的第一步。
五年蟄伏，要做“真正重要的事情”
李文輝未曾料到，邁出這一步后，團(tuán)隊在未知的黑暗中摸索了五年之久。
乙肝病毒直徑只有40納米，在電子顯微鏡下，負(fù)責(zé)乙肝感染的病毒蛋白鑲嵌在病毒包膜上，有一端前后四次跨過宿主細(xì)胞細(xì)胞膜，這一現(xiàn)象在病毒的感染模式中非常特殊，很難用已有的實驗體系進(jìn)行研究。
團(tuán)隊的科研人員從樹鼩的遺傳物質(zhì)入手，建立了樹鼩肝細(xì)胞的基因表達(dá)圖譜，試圖從源頭摸清宿主細(xì)胞中可能出現(xiàn)的浩如煙海的蛋白質(zhì)范圍。之后再通過各種手段分析篩選，從萬頃汪洋中尋找“弱水一瓢”——那一種與乙肝病毒結(jié)合、導(dǎo)致宿主患病的受體蛋白。
李文輝團(tuán)隊從兩個思路分頭入手，一路拋出“誘餌”，等目標(biāo)“愿者上鉤”；一路以最慢但也最穩(wěn)妥的方式，進(jìn)行一場排除法的“普查”。而幾個月過去，兩條路徑之下的研究工作，都沒有任何進(jìn)展。
“是不是這個受體根本就不存在？”學(xué)生們陷入深深的困擾。沒有任何進(jìn)展和成果，發(fā)不出文章，李文輝并沒有為此焦慮，“做科研不能以發(fā)文章為導(dǎo)向，我可以做相對容易、好發(fā)論文的課題，但我想做乙肝病毒受體，因為它是這個研究領(lǐng)域最難、也是最亟須解決的關(guān)鍵問題。”
團(tuán)隊重整旗鼓，繼續(xù)對“誘餌”本身和作用機(jī)制進(jìn)行調(diào)整和改進(jìn)。直到2012年1月的一個午夜，研究人員終于發(fā)現(xiàn)了可能是目標(biāo)蛋白質(zhì)的物質(zhì)分子，鈉離子牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（又稱“肝臟膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”，英文簡寫NTCP），很可能就是他們尋找了多年的乙肝病毒受體！
年關(guān)已近，李文輝和團(tuán)隊中的幾名同學(xué)放棄回家過年，加班加點對實驗結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗證。1月27日農(nóng)歷大年初六凌晨，終于，驗證實驗邁出了成功的一步。三月中旬，通過改進(jìn)實驗方案，團(tuán)隊終于成功確定了NTCP是乙肝病毒受體的關(guān)鍵證據(jù)。又歷時幾周，人類肝細(xì)胞上受體的功能喪失實驗完成。此后，團(tuán)隊又夜以繼日做了大量的實驗，補(bǔ)充了許多新的數(shù)據(jù)，讓結(jié)果更加可靠。
2012年11月13日，文章在科學(xué)期刊《eLife》在線發(fā)表——這是李文輝實驗室成立五年多來發(fā)表的第一篇乙肝論文。李文輝實驗室穩(wěn)扎穩(wěn)打，以可靠的成果質(zhì)量獲得了國際同行的認(rèn)可。
獲獎之后，“只是打開了一扇門”
李文輝身體力行了自己常說的“做最難、最重要、最有意思的科學(xué)”，也親歷了等待與摸索，驗證了“時間會告訴你一切”的顛撲不破。也正是這樣，幾年后突然而至的榮譽(yù)，紛至沓來的采寫、拍攝與訪問請求，在李文輝的生活里也僅如一陣拂過巨木的微風(fēng)。
做實驗的過程漫長甚至枯燥，李文輝耐心培養(yǎng)呵護(hù)著學(xué)生們的熱忱，“做實驗是最有意思的，相當(dāng)于在和自然界對話。親手做出來和聽別人講是完全不同的感覺，成為世界上第一個發(fā)現(xiàn)自然秘密的人，非常有成就感。”李文輝告訴學(xué)生們。
學(xué)生們來自清華大學(xué)、北京大學(xué)、協(xié)和醫(yī)學(xué)院等不同院校，有多樣的學(xué)科背景和扎實的知識基礎(chǔ)。大家在北京生命科學(xué)研究所的實驗室里進(jìn)行跨學(xué)科交流，有很多共同語言和話題，許多學(xué)生常常晚上還“泡”在實驗室里。
“發(fā)現(xiàn)受體只是打開了一扇大門，并不意味著研究工作可以就此結(jié)束。它將不可能的變成了有希望的。”李文輝說。乙肝病毒受體被發(fā)現(xiàn)之后，科學(xué)家面前還有進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究與藥物研發(fā)工作有待推進(jìn)。
“保持好奇心，保持對自然界的敬畏，堅持追求。”李文輝寄語年輕的科研工作者們，也勉勵自己的團(tuán)隊，“繼續(xù)前進(jìn)，去挑戰(zhàn)新的未知前沿，我們責(zé)無旁貸。我們的目標(biāo)是全力以赴繼續(xù)往下做，直到最終解決實際問題。”
