李賽過37歲生日時，收到了一個驚喜——新冠肺炎病毒形狀的生日蛋糕。蛋糕形狀惟妙惟肖，跟他擺在辦公室桌上的3D打印的新冠肺炎病毒擺件可謂是“一模一樣”。蠟燭點燃時，他看到了一整個實驗室的真誠笑臉。視線有點模糊，不知是熱氣，還是淚花。
和病毒“斗爭”了這么久，終于可以稍微松口氣。
新年伊始，清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、生命學(xué)院研究員李賽課題組與維也納Nanographics公司利用冷凍電鏡斷層成像技術(shù)（Cryo-ET）獲得的新冠病毒3D圖像入選《自然》（Nature）期刊2021開年最佳科技圖片。
用小眾的技術(shù)研究罕見的病毒
這些年來，他一直是那個默默無聞“給各種烈性病毒拍照的人”。
作為一名結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的研究者，李賽早年的物理學(xué)術(shù)背景和生物并不搭邊，直到博士時進入德國哥廷根大學(xué)生物物理系之后，才算真正與生物結(jié)緣。而那時，他的生物知識和大多數(shù)無關(guān)生物專業(yè)的理科生一樣，只停留在高中生物的水平。
存在差距，便要彌補。三年的博士生涯里，為了將流感病毒的相關(guān)課題深入開展下去，李賽通讀了大量有關(guān)流感病毒的重要文章，并對病毒這個研究對象產(chǎn)生了濃厚的興趣。后來一發(fā)不可收拾地將研究延伸到其他的烈性病毒，逐漸堅定了病毒學(xué)這一研究方向，也完成了這場由物理向生物，艱難卻令他逐漸“著迷”的轉(zhuǎn)型。經(jīng)過一路過關(guān)斬將，李賽進入牛津大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)部粒子成像中心工作，開始了冷凍電鏡斷層成像技術(shù)的開發(fā)以及囊膜病毒結(jié)構(gòu)的研究。
“總得有人最先面對人類共同的敵人。”每每提起各種“病毒”，李賽的眼里總是閃著光。
Cryo-ET，這個領(lǐng)域目前已經(jīng)是公認的結(jié)構(gòu)生物學(xué)的下一個突破。它最引人矚目的特點，就是在保留生物結(jié)構(gòu)天然性的同時，實現(xiàn)了跨尺度、高分辨率成像，在很大程度上填補了從晶體學(xué)到冷凍電鏡成像，再到光學(xué)顯微鏡之間巨大的空白。
時至今日，致力于冷凍電鏡斷層成像技術(shù)研究的人才仍然是鳳毛麟角，10年前就邁入這一“冷門”的李賽，在無數(shù)挫折下越戰(zhàn)越勇，并最終堅持下來。
“我是湖北人”
2020年初，沒能買到返鄉(xiāng)車票決定留在北京過年，看著家鄉(xiāng)一天比一天嚴重的疫情，看著一批又一批人逆行到抗疫一線，李賽輾轉(zhuǎn)難眠。這個病毒這么厲害，它長什么樣子？一定有什么不同尋常的特征！李賽徘徊在冷清的清華園和空蕩的生命學(xué)院系館。
從事烈性病毒研究這么多年，這時候必須迎難而上，李賽決定開始對新冠病毒進行研究，希望通過Cryo-ET對新冠病毒的完整病毒結(jié)構(gòu)進行詳細分析。
“人們對自己看不見的東西總是會掉以輕心，我想只有盡快將新冠病毒真實、完整、清晰地呈現(xiàn)給世界，讓大家看到它的駭人形象，才會讓更多人重視起來。”談起課題立項的初心，李賽這樣說。
從來沒見過長得“這么好”的病毒
在施一公院士的幫助下，李賽聯(lián)系到了李蘭娟院士，獲得了“珍貴的”病毒樣本。“我從來沒見過長得‘這么好’的病毒！”這是李賽看到樣本時的第一反應(yīng)。
“像拉沙病毒其實有點‘傻’，”李賽說，“這種病毒過快殺死宿主細胞，導(dǎo)致自身擴增情況也不樂觀；而新冠這類病毒比較‘溫和’，在自身復(fù)制、擴增過程中，也會給宿主一些生存的余地，因此在細胞里的‘繁殖’能力好得驚人。當(dāng)然，樣本的‘好’更離不開李蘭娟院士實驗室在病毒分離與培養(yǎng)方面的豐富經(jīng)驗和高超水平。”
從入職清華到正式開展新冠病毒的研究前，李賽和學(xué)生已經(jīng)打下了堅實的基礎(chǔ)，搭建好了P2實驗室，摸清了病毒樣品制備的方案，并在冷凍電鏡斷層成像和結(jié)構(gòu)解析上也有了一套完整的流程。
實驗過程中，清華大學(xué)蛋白質(zhì)研究中心冷凍電鏡平臺也提供了大量的支持。為了保證科研的進度，生命學(xué)院也給李賽“開了綠燈”，盡力爭取了設(shè)備使用時間。“在與新冠病毒角力的過程中，我們深刻體會到每一天有多寶貴。”作為剛?cè)肼殯]多久的新人，做了很多很‘破格’的事情，“但凡樣本質(zhì)量差一些，或沒有學(xué)校和學(xué)院的大力支持，我們都不可能在100天的時間內(nèi)完成這樣的成果。”
拍著年輕人的肩膀，推著他再快一點
5月的時候，李賽團隊已經(jīng)獲得了新冠病毒表面的蛋白信息，這時投稿《自然》（Nature）《科學(xué)》 （Science）等頂尖期刊，憑借創(chuàng)新性和時效性被接收發(fā)表幾乎沒有懸念。
但李賽把這篇論文壓住了。
“表面的刺突蛋白其實不難看清，但我想要看完整病毒的結(jié)構(gòu)，只看到外面不算完整。”于是李賽堅持要把病毒體內(nèi)的結(jié)構(gòu)做出來，而這最終也成為了李賽團隊成果中最獨一無二的優(yōu)勢和亮點。
平時做研究都是慢慢打磨，而這一次情況如此緊急、競爭如此激烈，迫使他不得不以最快的速度將結(jié)果書面化，并公之于眾。
當(dāng)初稿一寫出來，當(dāng)晚九點，李賽就發(fā)給施一公審閱。沒想到第二天早上八點，施一公就把改好的稿子發(fā)給了他。
“我當(dāng)時很驚訝，施一公老師說他立即停下手里其他工作，第一時間看這篇內(nèi)容。他可能一晚沒怎么睡，整篇稿子改動了將近30%，一些標(biāo)注的細節(jié)也沒放過。”李賽非常感動。
投給《細胞》（Cell）期刊十天后，論文的評審意見就反饋回來，兩位審稿人具有非常敏銳的洞察力和豐富的冠狀病毒知識，為李賽的論文提出了許多寶貴的意見，令論文又更上了一個層次。
“解析新冠病毒真實的全病毒三維結(jié)構(gòu)”，這個源自李賽團隊的課題，又仿佛不是他一個團隊的課題。許許多多前輩和同行都盡己所能甚至傾囊相授，拍拍這個年輕人的肩膀，推著他快一點，再快一點。
“發(fā)不出論文”的成果
李賽是個“完美主義”者，他認為好的結(jié)構(gòu)生物學(xué)工作，也可以是一場生物美學(xué)的視覺盛宴。于是，當(dāng)奧地利Nanographics公司和沙特阿拉伯阿卜杜拉國王科學(xué)技術(shù)大學(xué)伊萬·維奧拉團隊聯(lián)系上他，表示想利用計算機視覺技術(shù)制作新冠病毒高清科普影像時，三方一拍即合。
這是在很多人眼里費力不討好的事，但李賽卻把它做成了炫酷的“科幻大片”，一下子就把學(xué)術(shù)成果傳播了出去。
這是李賽對冷凍電鏡斷層成像技術(shù)成果的“執(zhí)念”。
論文上線至今，李賽收到了很多來信，其中一位美國護士向他詢問是否有做實驗時拍攝的視頻，“因為有很多人不相信新冠病毒的存在”。在醫(yī)院里見證過太多生死，她想用這些論據(jù)反駁這些否認新冠病毒存在的人。
這一刻李賽也體會到，這些圖片視頻雖然不是可以發(fā)表論文的成果，但它們對于民眾的價值和意義，卻不是幾篇深奧的論文所能替代的。科學(xué)家身上肩負的使命不能脫離人類而存在，科學(xué)普及之路依然任重道遠。
