T細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中的一種關(guān)鍵細(xì)胞類型，負(fù)責(zé)保護(hù)身體免受病毒,、細(xì)菌等病原體的侵害,。當(dāng)病原體進(jìn)入身體,，T細(xì)胞可以識(shí)別它們,，感知“敵人”的存在,，并向其他免疫細(xì)胞發(fā)送信號(hào),，共同對(duì)抗“入侵者”,。這一機(jī)制由此成為免疫學(xué)研究的重要方面，為疫苗開發(fā),、癌癥和過敏等疾病的臨床治療提供指導(dǎo),。
γδ T細(xì)胞和αβ T細(xì)胞是兩種不同類型的T細(xì)胞，它們?cè)赥細(xì)胞受體（TCR）的組成,、分布以及抗原識(shí)別方式,、免疫應(yīng)答作用等方面存在差異。一直以來(lái),，被免疫學(xué)界研究較多的是αβ T細(xì)胞,，在臨床上使用較多的藥物和治療手段也都以此為基礎(chǔ)。不過,，αβ T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別非常具有個(gè)體特異性,，利用它進(jìn)行的免疫治療需要針對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行定制，這就導(dǎo)致治療成本高,、操作難度大,，涉及到細(xì)胞配型、醫(yī)保定價(jià)等現(xiàn)實(shí)困難,。
此時(shí),，相對(duì)“不受關(guān)注”的γδ T細(xì)胞反而提供了一種新的可能：既有研究已證明，它具有廣泛的識(shí)別能力,、較低的免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)和快速響應(yīng)的能力,，因而能夠應(yīng)對(duì)多種不同類型的抗原,，適用于異體治療等更廣泛的情況，在免疫治療中具有潛在的優(yōu)勢(shì),。那么,，倘若能全面理解γδ T細(xì)胞的免疫識(shí)別機(jī)制和作用條件，將大大幫助臨床醫(yī)學(xué)開發(fā)出更有效,、更普適的治療方案。
這正是清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝教授團(tuán)隊(duì)在做的事情,。
面向γδ T細(xì)胞的研究視角并非張永輝團(tuán)隊(duì)獨(dú)有,，學(xué)界早已有了這方面的觀點(diǎn)。只不過,，相對(duì)被廣泛研究的αβ T細(xì)胞而言,，這是一條鮮少有人走過的路?！翱茖W(xué)的認(rèn)知需要積累,，不是一蹴而就的?！睆堄垒x說(shuō),，γδ T細(xì)胞識(shí)別機(jī)制的研究經(jīng)歷了很長(zhǎng)的時(shí)間。
上世紀(jì)90年代,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn),，腫瘤或病原體細(xì)胞能產(chǎn)生膦抗原，從而激發(fā)γδ T細(xì)胞的免疫,。那么T細(xì)胞是如何感知到膦抗原的呢,？2010年前后，跨膜蛋白BTN3A1進(jìn)入學(xué)界視野,；2019年,，當(dāng)時(shí)還在張永輝團(tuán)隊(duì)攻讀博士學(xué)位的楊云云通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，膦抗原通過與靶細(xì)胞（即被免疫系統(tǒng)視為外來(lái)或異常的細(xì)胞）上跨膜蛋白BTN3A1胞內(nèi)段的結(jié)合來(lái)啟動(dòng)T細(xì)胞,。
分子膠晶體結(jié)構(gòu)
“雖然γδ T細(xì)胞受體對(duì)腫瘤及病原體的感知異常靈敏,，但是分子水平的結(jié)合力分析表明，膦抗原與BTN3A1的結(jié)合強(qiáng)度遠(yuǎn)不足以高效激活γδ T細(xì)胞,?！睆堄垒x介紹。團(tuán)隊(duì)的另一位博士生袁琳潔經(jīng)過漫長(zhǎng)的篩選和研究,，在2020年發(fā)現(xiàn),，BTN3A1存在“免疫伙伴”BTN2A1，它和BTN3A1“長(zhǎng)得”非常相似,，簡(jiǎn)直就像一對(duì)“雙胞胎”,。而膦抗原像“分子膠水”一樣,，促進(jìn)BTN3A1與BTN2A1在靶細(xì)胞內(nèi)部的緊密結(jié)合。
膦抗原促使靶細(xì)胞內(nèi)部BTN3A1與BTN2A1蛋白“黏在”一起后,，信號(hào)又是如何從內(nèi)部傳導(dǎo)至外部,，供γδ T細(xì)胞受體感知的呢？ 這其中的“中介物”是什么,？膦抗原又在其中扮演了怎樣的角色,？
膦抗原執(zhí)行“分子膠水”功能，促進(jìn)BTN3A1和BTN2A1在靶細(xì)胞的胞內(nèi)結(jié)合,，胞外與γδ TCR結(jié)合
2023年9月,，張永輝團(tuán)隊(duì)在《自然》（Nature）期刊發(fā)表題目為“膦抗原作為‘分子膠水’促進(jìn)嗜乳脂蛋白3A1和2A1結(jié)合激活Vγ9Vδ2 T細(xì)胞”的論文，指出膦抗原執(zhí)行了“分子膠水”的功能,，促進(jìn)BTN3A1和BTN2A1在靶細(xì)胞的胞內(nèi)結(jié)合,、胞外與γδ TCR結(jié)合。該成果入選2023年清華大學(xué)最受師生關(guān)注的年度亮點(diǎn)成果,。
整個(gè)免疫識(shí)別的過程好比搭建一款樂高模型,，跨膜蛋白3A1和2A1是模型的兩個(gè)關(guān)鍵部分，在沒有“膦抗原”這種特殊“膠水”的情況下,，兩個(gè)積木塊各自單獨(dú)存在,，無(wú)法形成一個(gè)完整的結(jié)構(gòu)；而使用“膠水”后,，它們能夠粘合在一起,，并與另一塊模型（T細(xì)胞）相結(jié)合，以繼續(xù)推進(jìn)整體組裝工作,。這一發(fā)現(xiàn)很好地解釋了γδ T細(xì)胞的“超強(qiáng)”免疫監(jiān)視能力,，即在兩個(gè)蛋白的協(xié)同作用下，即使少量的膦抗原也能夠被高效地“鎖定”,。
“分子膠水”發(fā)揮作用機(jī)理圖
這一發(fā)現(xiàn)清楚地解釋了γδ T細(xì)胞的免疫識(shí)別機(jī)制,，拓展了免疫治療的認(rèn)知邊界，有希望推動(dòng)TCR-γδ T細(xì)胞療法的發(fā)展,。不過,，作為論文通訊作者的張永輝并非一位“科班”出身的免疫學(xué)者，事實(shí)上,，在加入清華之前,，他一直從事的是化學(xué)相關(guān)的研究。從化學(xué)到免疫學(xué),，在很多人眼中是個(gè)相當(dāng)大跨度的轉(zhuǎn)向,，但他認(rèn)為，正是早年的化學(xué)基礎(chǔ)為他現(xiàn)在的研究提供了靈感和背景認(rèn)識(shí)：“免疫識(shí)別很大程度上是分子和分子的相互作用，而分子間的相互作用,，就是化學(xué),。”在研究γδ T細(xì)胞的免疫識(shí)別機(jī)制時(shí),，判斷一個(gè)蛋白的結(jié)合能力不夠,、推測(cè)還有另一個(gè)的存在，“這完全就是化學(xué)的感覺”,。
這篇論文署了33位參與者的名字,，整個(gè)研究過程花了近四年時(shí)間，而此前的鋪墊和積累更是至少有二十年,。這對(duì)一篇論文來(lái)說(shuō),，不算是非常漫長(zhǎng)的周期，但也足夠被稱為“嘔心瀝血”,。
論文正式在線發(fā)表時(shí)，張永輝發(fā)了這樣一條朋友圈：這項(xiàng)研究窮盡了實(shí)驗(yàn)室的力量,。從CRISPR-Cas9篩選開始,，從人到羊駝，這篇《自然》的文章涵蓋了6個(gè)單細(xì)胞原子力顯微鏡測(cè)試,、12個(gè)晶體結(jié)構(gòu)的獲取,、13個(gè)膦抗原的化學(xué)合成、39個(gè)ITC研究,、39個(gè)Chimeric engineering（嵌合工程）,、多次MD計(jì)算、無(wú)數(shù)的免疫實(shí)驗(yàn)及其它生物物理測(cè)試,。
張永輝表示：“真正的科學(xué)問題的解決,，本來(lái)就需要很長(zhǎng)的時(shí)間。相比發(fā)表一流的論文,，我們更想也只是想做一流的工作,，這才是最重要的?！?/p>
論文只能代表研究的階段性成果,，在臨床轉(zhuǎn)化上，γδ T細(xì)胞相關(guān)的探索還有很長(zhǎng)的路要走,。張永輝也并不滿足于實(shí)驗(yàn)室里的理想模型,，他看到了這種免疫機(jī)制的藥物應(yīng)用前景。
“我們要大膽地在臨床上走出轉(zhuǎn)化這一步,，不能停留在論文階段,。γδ T細(xì)胞藥物的制備成本可以被控制在幾百到幾千元，我們要做中國(guó)老百姓能夠用得起的,、好用的藥物,?！彼f(shuō)，“臨床實(shí)驗(yàn)過程中出現(xiàn)的問題和取得的成果,，也能推動(dòng)我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里再去探索,。”
基于γδ T細(xì)胞免疫識(shí)別原理開發(fā)的異體通用型細(xì)胞藥物
有價(jià)值的醫(yī)學(xué)問題與科學(xué)議題相互激發(fā)和呼應(yīng),，大生命學(xué)科的車輪由此向前滾動(dòng),。張永輝表示，在研究期間,，清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心給他提供了有力的資源支持,，中心旨在促進(jìn)相關(guān)院校合作、推進(jìn)跨學(xué)科研究,，讓更多的生醫(yī)藥科學(xué)家能夠自由探索未知前沿,。
“希望我們的工作能打開尚未開啟的認(rèn)知的大門，引來(lái)免疫治療新的曙光,?！睆堄垒x說(shuō)。
